Testování bezpečnosti M6620 (VX-970) při standardní radiační terapii celého mozku pro léčbu mozkových metastáz z nemalobuněčného karcinomu plic, malobuněčného karcinomu plic nebo neuroendokrinních nádorů

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti s histologicky potvrzenou diagnózou nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC), včetně neuroendokrinních nádorů nebo malobuněčného karcinomu plic (SCLC), kteří jsou vyšetřováni na paliativní WBRT (s nebo bez neurochirurgické resekce nebo stereotaktické radiochirurgie [SRS]) pro radiologicky nebo histologicky diagnostikované mozkové metastázy, u kterých se předpokládá, že pocházejí z rakoviny plic, jsou způsobilé pro tuto studii fáze I. Skupina 2 bude zahrnovat pouze pacienty s NSCLC.
• Předpokládaná délka života delší než dva měsíce, aby bylo možné dokončit studijní léčbu a posoudit toxicitu omezující dávku
• Pacienti skupiny 2 by měli mít k dispozici archivovanou nebo čerstvou nádorovou tkáň z místa bez kraniotomie a budou mít k dispozici čerstvou nádorovou tkáň z plánované kraniotomie
• Věk >= 18 let. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití M6620 (VX-970, berzosertib) u pacientů ve věku < 18 let, děti jsou z této studie vyloučeny, ale budou způsobilé pro budoucí pediatrické studie.

• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)

  • Poznámka: i když pacienti s výkonnostním stavem ECOG 3 kvůli neurologickým deficitům, kteří jsou jinak způsobilí k systémové léčbě podle hodnocení lékaře, budou povoleni
• Leukocyty >= 3 000/mcL
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500/mcL
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Pokud nejsou známy metastázy v játrech: celkový bilirubin < 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN); pokud jsou známy metastázy v játrech, pak: celkový bilirubin < 2,5 x ULN
• Pokud nejsou známy jaterní metastázy: aspartátaminotransferáza (AST)/sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT) nebo alaninaminotransferáza (ALT)/sérová glutamát-pyruviktransamináza (SGPT) < 2 x ULN; pokud jsou známy metastázy v játrech, pak: AST/SGOT ALT/SGPT < 5 x ULN
• Kreatinin v rámci normálních ústavních limitů pro věk NEBO clearance kreatininu >= 45 ml/min/1,73 m^2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad ULN

• Negativní výsledek těhotenského testu v séru nebo moči u žen ve fertilním věku

  • Účinky M6620 (VX-970, berzosertib) na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože je známo, že radiační terapie má teratogenní potenciál, musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu trvání účasti ve studii . Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 6 měsíců po dokončení podávání M6620 (VX-970, berzosertib).
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Do této studie by neměli být zařazeni pacienti s 1-3 mozkovými metastázami, každá < 3 cm na rozdíl od MRI, se stabilním systémovým onemocněním a skóre ECOG 0-2, kteří by jinak byli způsobilí pro samotnou SRS/stereotaktické radiační terapie (SRT). pokud není WBRT doporučena z jakýchkoli zdravotních důvodů nebo logistických omezení, jak určí ošetřující lékař. Pacienti, u kterých dojde k recidivě po SRS/SRT nebo samotném chirurgickém zákroku a kterým je doporučena WBRT, budou způsobilí pro protokol.
• Posun střední čáry o více než 1 cm, závažná uncal herniace nebo významné krvácení/hydrocefalus (intra-lezionální krvácení je přijatelné). Pacienti se záchvaty při prezentaci, u kterých byla zahájena léčba levetiracetamem a kteří byli stabilní 48 hodin před registrací do studie, jsou vhodní podle uvážení ošetřujícího lékaře.
• Pacienti, kteří dostávali systémovou cytotoxickou chemoterapii a/nebo imunoterapii nebo jinou intravenózní standardní terapii po dobu 2 týdnů před zahájením plánované WBRT, pro perorální cílená léčiva 3–7 dní podle uvážení lékaře nebo pacienti, kteří se nezlepšili podle Společných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky (CTCAE) stupeň 2 nebo nižší ze závažných (CTCAE stupeň 3 nebo více) nežádoucích účinků z dříve užívaných látek. U všech ostatních zkoumaných látek by před zahájením studijní léčby měly uplynout alespoň 4 poločasy rozpadu látky (6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu C).
• Pacienti nesmí dříve podstoupit WBRT (předchozí SRS/SRT provedená alespoň 2 týdny od plánovaného zahájení WBRT je přijatelná). Pacienti, u kterých je předem plánováno podstoupit SRS/SRT/frakcionované posilovací dávky nebo neurochirurgický zákrok po WBRT, nejsou způsobilí; tato ošetření/postupy však mohou být provedeny po dokončení hodnocení toxicity limitující dávku (DLT), pokud je to klinicky nutné
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože M6620 (VX-970, berzosertib) jako inhibitor reakce na poškození deoxyribonukleové kyseliny (DNA) (DDR) může mít potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky. Dále je známo, že radiační terapie má potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky M6620 (VX-970, berzosertib), kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena M6620 (VX-970, berzosertib).
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako M6620 (VX-970, berzosertib).
• M6620 (VX-970, berzosertib) je primárně metabolizován cytochromem P450, rodina 3, podrodina A, polypeptid 4 (CYP3A4); proto je třeba se vyhnout současnému podávání se silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4. Vzhledem k tomu, že seznamy těchto látek se neustále mění, je důležité pravidelně konzultovat často aktualizovanou lékařskou příručku pro seznam léků, kterým je třeba se vyhnout nebo je minimalizovat. V rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt. Probíhající fenytoin by měl být buď vysazen, pokud je to klinicky bezpečné, nebo by měl být převeden na antiepileptika neindukující enzymy, jako je levetiracetam, s 8denním vymývacím obdobím (poločas 18–22 hodin, doba do ustáleného stavu 4–8 dní) před první dávkou M6620 (VX-970, berzosertib) (7 dní před WBRT).
• Pacienti, kteří potřebují více než 8 mg dexametazonu denně v době zahájení WBRT, nebudou způsobilí k účasti ve studii. Pacientům však bude umožněn vstup do studie, pokud je z lékařského hlediska bezpečné snížit denní dávku dexametazonu na 8 mg nebo méně ode dne zahájení WBRT. Dávka dexametazonu u těchto pacientů může být v průběhu léčby zvýšena nad 8 mg denně, pokud je to z lékařského hlediska nezbytné. Tato zvýšená potřeba dávky by měla být sdělena hlavnímu výzkumníkovi studie, Dr. Mohindrovi z University of Maryland.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění, které by zvýšilo riziko toxicity nebo omezilo soulad s požadavky studie. To zahrnuje, ale není omezeno na pokračující nekontrolovanou závažnou infekci vyžadující i.v. antibiotika v době registrace nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků
• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) na kombinační antiretrovirové léčbě nejsou vhodní kvůli potenciálu farmakokinetických interakcí s M6620 (VX-970, berzosertib) a nejistotě jakéhokoli dopadu tohoto účinku na radiační toxicitu. Kromě toho jsou tito pacienti vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí, pokud jsou léčeni terapií potlačující dřeň. U pacientů, kteří dostávají kombinovanou antiretrovirovou léčbu, budou v indikaci provedeny příslušné studie.
• Pacienti se známými diagnózami, které jsou spojeny se zárodečnými defekty DDR, jako je syndrom Li Fraumeni a ataxie telangiektázie, jsou ze studie vyloučeni, protože M6620 (VX-970, berzosertib) je inhibitor DDR.