Тестирование безопасности M6620 (VX-970) при применении со стандартной лучевой терапией всего головного мозга для лечения метастазов в головной мозг немелкоклеточного рака легкого, мелкоклеточного рака легкого или нейроэндокринных опухолей

Критерии включения:

• Пациенты с гистологически подтвержденным диагнозом немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), включая нейроэндокринные опухоли или мелкоклеточный рак легкого (МРЛ), которым проводится паллиативная ОВГМ (с нейрохирургической резекцией или стереотаксической радиохирургией [СРС] или без нее) для рентгенологического исследования. или гистологически диагностированные метастазы в головной мозг, предположительно вызванные раком легких, подходят для этого исследования фазы I. Группа 2 будет включать только пациентов с НМРЛ.
• Ожидаемая продолжительность жизни более двух месяцев для завершения исследуемого лечения и оценки дозолимитирующей токсичности.
• Пациенты группы 2 должны иметь заархивированную или свежую опухолевую ткань, доступную из места, не связанного с краниотомией, и свежую опухолевую ткань, доступную из запланированной краниотомии.
• Возраст >= 18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при применении M6620 (VX-970, берзосертиб) у пациентов младше 18 лет, дети исключены из этого исследования, но будут допущены к участию в педиатрических исследованиях в будущем.

• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60%)

  • Примечание: хотя пациенты с функциональным статусом ECOG 3 из-за неврологического дефицита, которые в остальном подходят для получения системной терапии по оценке врача, будут допущены
• Лейкоциты >= 3000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Если нет известных метастазов в печень: общий билирубин <1,5 x установленный верхний предел нормы (ВГН); если известны метастазы в печень, то: общий билирубин < 2,5 x ULN
• Если нет известных метастазов в печень: аспартатаминотрансфераза (АСТ)/глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза сыворотки (SGOT) или аланинаминотрансфераза (АЛТ)/сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза (SGPT) < 2 x ULN; если известны метастазы в печень, то: АСТ/СГОТ АЛТ/СГПТ < 5 x ВГН
• Креатинин в пределах нормальных возрастных пределов ИЛИ клиренс креатинина >= 45 мл/мин/1,73 m^2 для пациентов с уровнем креатинина выше ВГН

• Отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче для женщин детородного возраста

  • Воздействие M6620 (VX-970, берзосертиб) на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также поскольку известно, что лучевая терапия обладает тератогенным потенциалом, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и в течение всего периода участия в нем. . Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватных методов контрацепции до исследования, в течение всего периода участия в исследовании и через 6 месяцев после завершения введения M6620 (VX-970, берзосертиб).
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Пациенты с 1-3 метастазами в головной мозг, каждый < 3 см по контрастному МРТ, со стабильным системным заболеванием и оценкой ECOG 0-2, которым в противном случае была бы показана только СРС/стереотаксическая лучевая терапия (СЛТ), не должны быть включены в это исследование. за исключением тех случаев, когда WBRT рекомендуется по каким-либо медицинским причинам или логистическим ограничениям, определенным лечащим врачом. Пациенты, у которых развился рецидив после SRS/SRT или хирургического вмешательства и которым рекомендована WBRT, будут иметь право на участие в протоколе.
• Смещение срединной линии более чем на 1 см, тяжелая ункаловая грыжа или значительное кровоизлияние/гидроцефалия (внутриочаговое кровоизлияние допустимо). Пациенты с судорогами при поступлении, которые начали лечение леветирацетамом и были стабильны в течение 48 часов до регистрации в исследовании, имеют право на участие по усмотрению лечащего врача.
• Пациенты, которые получали системную цитотоксическую химиотерапию и/или иммунотерапию или другую внутривенную стандартную терапию в течение 2 недель до начала запланированной ОВГМ, пероральные таргетные препараты в течение 3–7 дней по усмотрению врача, или пациенты, которые не выздоровели в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE) степени 2 или менее от серьезных (CTCAE степени 3 или более) нежелательных явлений от ранее полученных агентов. Для любых других исследуемых агентов до начала исследуемого лечения должно пройти не менее 4 периодов полувыведения агента (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С).
• Пациенты не должны ранее получать WBRT (предыдущая SRS/SRT, проведенная по крайней мере за 2 недели до запланированного начала WBRT, допустима). Пациенты, которым заранее запланировано проведение SRS/SRT/фракционированной бустерной терапии или нейрохирургии после WBRT, не подходят; тем не менее, эти виды лечения/процедуры могут быть выполнены после завершения оценки токсичности, ограничивающей дозу (DLT), если они считаются клинически необходимыми.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку M6620 (VX-970, берзосертиб) в качестве ингибитора реакции на повреждение дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) (DDR) может иметь потенциал для тератогенного или абортивного действия. Кроме того, известно, что лучевая терапия может оказывать тератогенное или абортивное действие. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери М6620 (VX-970, берзосертиб), грудное вскармливание следует прекратить, если мать получает лечение М6620 (VX-970, берзосертиб).
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу M6620 (VX-970, берзосертиб).
• M6620 (VX-970, берзосертиб) в основном метаболизируется цитохромом P450, семейством 3, подсемейством A, полипептидом 4 (CYP3A4); поэтому следует избегать одновременного применения с сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4. Поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемому медицинскому справочнику для получения списка лекарств, которых следует избегать или сводить к минимуму. В рамках процедур регистрации/получения информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами, а также о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент подумывает о новом безрецептурном лекарстве или растительный продукт. Текущий прием фенитоина следует либо прекратить, если он клинически безопасен, либо перейти на противоэпилептические препараты, не вызывающие ферментативное воздействие, такие как леветирацетам, с 8-дневным периодом вымывания (период полувыведения 18–22 часа, время достижения равновесного состояния 4–8 дней) до первой дозы. М6620 (VX-970, берзосертиб) (за 7 дней до WBRT).
• Пациенты, нуждающиеся в более чем 8 мг дексаметазона в день на момент начала WBRT, не будут допущены к участию в исследовании. Тем не менее, пациенты будут допущены к участию в исследовании, если с медицинской точки зрения безопасно снизить суточную дозу дексаметазона до 8 мг или менее со дня начала WBRT. Доза дексаметазона для таких пациентов может быть увеличена до 8 мг в день в течение курса лечения, если это необходимо с медицинской точки зрения. Об этой повышенной потребности в дозе следует сообщить главному исследователю исследования, доктору Мохиндре из Университета Мэриленда.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, которое увеличивает риск токсичности или ограничивает соблюдение требований исследования. Это включает, но не ограничивается, текущую неконтролируемую серьезную инфекцию, требующую внутривенного введения. антибиотики во время регистрации или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования
• Пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не допускаются из-за потенциального фармакокинетического взаимодействия с M6620 (VX-970, берзосертиб) и неопределенности в отношении любого его влияния на радиационную токсичность. Кроме того, эти пациенты подвергаются повышенному риску летальных инфекций при лечении костно-супрессивной терапией. Соответствующие исследования будут проведены у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.
• Пациенты с известными диагнозами, связанными с дефектами DDR зародышевой линии, такими как синдром Ли Фраумени и атаксия-телеангиэктазия, исключаются из исследования, поскольку M6620 (VX-970, берзосертиб) является ингибитором DDR.