MABp1 HIDRADENITIS SUPPURATIVAssa, joka on TUNKAKESTA ADALIMUMABILLE

Hidradenitis suppurativa (HS) on krooninen tuhoisa ihosairaus, joka vaikuttaa alueisiin, joissa on runsaasti apokriineja. Kyhmyt ilmestyvät vaurioituneille alueille; ne turvoavat ja repeytyvät asteittain mätä vapautuessa. Tämä prosessi tapahtuu toistuvasti, mikä johtaa poskionteloiden muodostumiseen ja arpia. Tämä taudin kulku luo turhauttavan tilanteen paitsi potilaille myös lääkäreille. Perinteiset hoidot sisältävät lyhyitä antibioottihoitoja ja kirurgista leikkausta. Kuitenkin uusiutuminen on sääntö, joten HS johtaa vakavaan elämänlaadun heikkenemiseen. HS:n Dermatology Quality Life Index (DQLI) on 8,9, mikä on korkeampi kuin mikään muu ihosairaus.

Tämä tuhoisa häiriö on usein laiminlyöty ja sitä on pidetty harvinaisena tilanteena. HS näyttää kuitenkin vaikuttavan umpimähkäisesti maailman väestöön. Ranskassa tehdyn laajan epidemiologisen tutkimuksen mukaan tautien esiintyvyys on 0,97 prosenttia.

HS:n tarkkaa patofysiologiaa ei tunneta. On olemassa sekä suvullisia että ei-perheeseen liittyviä HS-tapauksia. Sukuperäinen HS on alle 5 % tapauksista ja se periytyy yleensä hallitsevan autosomaalisen tilan kautta. Nikastriini-y-sekretaasin geenikompleksia koodaavien geenien mutaatiot ovat vallitsevia perinnöllisissä HS:issä. Ei-perheperäisen HS:n geneettisestä taipumuksesta tiedetään kuitenkin vain vähän, mikä käsittää suurimman osan tapauksista. Tutkijat ovat suorittaneet kaksi tutkimusta tutkiakseen HS-alttiutta potilailla, joilla on yhden nukleotidin polymorfismeja (SNP) geenistä, joka koodaa proinflammatorisia sytokiinejä, nimittäin TNF:ää ja IL-12RB1:tä. Tulokset ovat osoittaneet, että haplotyyppien, jotka käsittävät vähäisen frekvenssin SNP-alleeleja, kantaminen TNF:n promoottorialueella lisää HS:n todennäköisyyttä; Lisäksi nämä potilaat eivät todennäköisesti reagoi TNF-lääkkeitä estävällä hoidolla. Samanaikaisesti seitsemän konstitutiivista SNP:tä käsittävän IL-12RB1:n eksonin 7 ja eksonin 10 geenin SNP:iden haplotyypitys on osoittanut, että neljästä vähäisestä SNP-alleelista koostuvan h2-haplotyypin kantaminen liittyy vakavampiin sairauden fenotyyppeihin. Nämä tulokset osoittavat vahvan osan synnynnäisten immuunivasteiden vaikutuksesta HS:n patogeneesiin. Tämän yhteydessä ja onnistuneen vaiheen II tutkimuksen jälkeen kaksi vaiheen III PIONEER-tutkimusta päätyivät potilaiden merkittävään paranemiseen 12 viikon adalimumabihoidon jälkeen. Näissä tutkimuksissa otettiin käyttöön uusi pistemäärä, HS-kliinisen vasteen (HiSCR) pistemäärä, ja sitä ehdotetaan nyt minkä tahansa uuden HS-formulaation tehokkuuden arvioimiseksi. Tätä pistemäärää käyttämällä havaittiin, että adalimumabin onnistumisprosentti positiivisen HiSCR:n saavuttamisessa 12 viikon hoidon jälkeen vaihteli välillä 40–60 %. Tämä tarkoittaa, että useat potilaat eivät reagoi adalimumabihoitoon, kun taas toiset voivat uusiutua jonkin alkuperäisen vasteen jälkeen.

Tutkijat ovat hiljattain saaneet päätökseen 2. vaiheen, kaksoissokkoutetun, satunnaistetun tutkimuksen anakinrahoidon tehokkuudesta, kun 100 mg ihonalaisesti annettiin päivittäin 12 peräkkäisen viikon ajan lumelääkkeeseen verrattuna, 19 potilaalla. 10 jaettiin lumelääkehaaralle ja yhdeksän anakinra-haaralle (EudraCT2011-005145-12, www.clinicaltrials.gov NCT01558375). Tulokset olivat suotuisat anakinran kliinisen tehon kannalta. Ensisijainen päätetapahtuma, joka määriteltiin sairauden aktiivisuudeksi, saavutettiin marginaalisesti modifioidussa hoitotarkoituksessa. Mitä tulee toissijaisiin päätetapahtumiin, anakinrahoito oli erittäin tehokas: a) pidentäen aikaa uuteen pahenemiseen verrattuna lumeryhmään; ja b) moduloidaan sytokiinistimulaatiota perifeerisen veren mononukleaarisoluista. Tarkemmin sanottuna interferoni-y:n tuotanto väheni merkittävästi ja IL-22:n tuotanto lisääntyi lumelääkeryhmään verrattuna. HiSCR-pisteitä ei alun perin sisällytetty tutkimuksen päätepisteeksi, koska tätä pistemäärää ei ollut kehitetty, kun tutkimus toimitettiin viranomaisille. HiSCR-pisteiden retrospektiivinen validointi osoitti merkittävän laskun viikolla 12 7 anakinraa saaneella potilaalla (77,8 %) verrattuna kolmeen lumelääkettä saaneeseen potilaaseen (30 %) (p: 0,039).

Interleukiini (IL)-1-alfaa (IL-1a) estävän anakinran huomattava tehokkuus johtaa siihen, että IL-1a:lla on merkittävä rooli HS:n patogeneesissä. MABp1 on luokkansa ensimmäinen todellinen ihmisen monoklonaalinen vasta-aine, joka on kloonattu suoraan ihmisen B-lymfosyytistä ja kohdistuu spesifisesti IL-1a:aan. Hiljattain julkaistiin tulokset ensimmäisellä ihmisellä tehdystä tutkimuksesta, jossa 52 potilasta, joilla oli metastaattinen syöpä, otettiin mukaan avoimeen vaiheen 1 tutkimukseen. Lääke oli hyvin siedetty, kasvainvasteita havaittiin, ja mielenkiintoista kyllä, hoitoon liittyi vähärasvaisen ruumiinpainon nousu.

Tämän kliinisen tutkimuksen tarkoituksena on arvioida MABp1:n turvallisuutta ja tehoa lumelääkkeeseen verrattuna potilailla, joilla on keskivaikea tai vaikea HS ja joille aiempi anti-TNF-hoito ei ole onnistunut tai jotka uusiutuivat anti-TNF-hoito-ohjelmilla tai jotka eivät ole aiemmin saaneet hoitoa eivätkä ole halukkaita saavat ihonalaista adalimumabihoitoa. MABp1:n lupaavan menestyksen syy perustuu viimeaikaisiin löydöksiin, jotka osoittavat sytokiinien heterogeenisyyttä ihovaurioissa, kun useat potilaat ilmensivät suuria TNFa-pitoisuuksia leesioissa ja muut, jotka ilmentävät pieniä TNFa-pitoisuuksia, mutta valtavia IL-1a-pitoisuuksia.