MABp1 BEI HIDRADENITIS SUPPURATIVA REFRAKTÄR AUF ADALIMUMAB

Hidradenitis suppurativa (HS) ist eine chronische verheerende Hauterkrankung, die Bereiche betrifft, die reich an apokrinen Drüsen sind. Knötchen erscheinen in den betroffenen Bereichen; Sie schwellen zunehmend an und platzen mit der Freisetzung von Eiter. Dieser Prozess tritt wiederholt auf und führt zur Bildung von Nebenhöhlen und Narben. Dieser Krankheitsverlauf schafft nicht nur für die Patienten, sondern auch für die Ärzte eine frustrierende Situation. Traditionelle Behandlungen umfassen kurze Behandlungen mit Antibiotika und chirurgische Exzision. Rückfälle sind jedoch die Regel, so dass HS zu einer starken Beeinträchtigung der Lebensqualität führt. Der Dermatology Quality Life Index (DQLI) für HS beträgt 8,9 und ist damit höher als bei jeder anderen Hauterkrankung.

Diese verheerende Erkrankung wurde oft vernachlässigt und als seltene Situation angesehen. HS scheint jedoch die Weltbevölkerung wahllos zu beeinflussen. Eine große epidemiologische Studie in Frankreich berichtet von einer Krankheitsprävalenz von 0,97 %.

Die genaue Pathophysiologie von HS ist unbekannt. Es gibt sowohl familiäre als auch nicht familiäre Fälle von HS. Familiäres HS macht weniger als 5 % der Fälle aus und wird normalerweise durch den dominanten autosomalen Modus vererbt. Mutationen in Genen, die für den Genkomplex der Nicastrin-γ-Sekretase kodieren, sind bei erblicher HS vorherrschend. Es ist jedoch wenig über die genetische Veranlagung der nicht-familiären HS bekannt, die die große Mehrheit der Fälle ausmacht. Zwei Studien wurden von den Forschern durchgeführt, um die Prädisposition von HS bei Patienten zu untersuchen, die Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs) von Genen tragen, die für entzündungsfördernde Zytokine, nämlich TNF und IL-12RB1, kodieren. Die Ergebnisse haben gezeigt, dass die Trägerschaft von Haplotypen, die SNP-Allele mit geringer Häufigkeit in der Promotorregion von TNF umfassen, die Wahrscheinlichkeit für HS erhöht; außerdem ist es weniger wahrscheinlich, dass diese Patienten auf eine Behandlung mit Anti-TNF-Mitteln ansprechen. Parallel dazu hat die Haplotypisierung für Gen-SNPs von Exon 7 und Exon 10 von IL-12RB1, die sieben konstitutive SNPs umfassen, gezeigt, dass die Trägerschaft des h2-Haplotyps, der aus vier SNP-Allelen mit geringerer Häufigkeit besteht, mit schwereren Krankheitsphänotypen assoziiert ist. Diese Ergebnisse weisen auf eine starke Komponente der Beteiligung der angeborenen Immunantworten an der Pathogenese von HS hin. In Verbindung damit und nach einer erfolgreichen Phase-II-Studie endeten die beiden Phase-III-PIONEER-Studien mit einer signifikanten Verbesserung der Patienten nach 12-wöchiger Behandlung mit Adalimumab. In diesen Studien wurde ein neuartiger Score, der HS Clinical Response (HiSCR) Score, eingeführt, der nun für die Bewertung der Wirksamkeit jeder neuen Formulierung bei HS vorgeschlagen wird. Anhand dieses Scores wurde festgestellt, dass die Erfolgsrate von Adalimumab zum Erreichen eines positiven HiSCR nach 12 Behandlungswochen zwischen 40 und 60 % lag. Dies bedeutet, dass einige Patienten nicht auf die Behandlung mit Adalimumab ansprechen, während andere nach anfänglichem Ansprechen einen Rückfall erleiden können.

Die Prüfärzte haben kürzlich eine doppelblinde, randomisierte Phase-2-Studie zur Wirksamkeit einer Anakinra-Behandlung abgeschlossen, die 100 mg subkutan täglich über 12 aufeinanderfolgende Wochen im Vergleich zu Placebo bei 19 Patienten verabreicht wurde; 10 wurden dem Placebo-Arm und neun dem Anakinra-Arm zugeteilt (EudraCT2011-005145-12, www.clinicaltrials.gov NCT01558375). Die Ergebnisse waren günstig für die klinische Wirksamkeit von Anakinra. Der als Krankheitsaktivität definierte primäre Endpunkt wurde in der modifizierten Intent-to-treat-Population knapp erreicht. In Bezug auf die sekundären Endpunkte war die Behandlung mit Anakinra sehr wirksam bei: a) Verlängerung der Zeit bis zur erneuten Exazerbation im Vergleich zum Placebo-Arm; und b) Modulieren der Zytokin-Stimulierung durch periphere mononukleäre Blutzellen. Genauer gesagt war die Produktion von Interferon-γ im Vergleich zum Placebo-Arm signifikant verringert und die Produktion von IL-22 erhöht. Der HiSCR-Score wurde zunächst nicht als Studienendpunkt aufgenommen, da dieser Score bei Einreichung der Studie bei den Behörden noch nicht entwickelt war. Die retrospektive Validierung des HiSCR-Scores zeigte eine signifikante Reduktion in Woche 12 bei 7 Patienten (77,8 %), die mit Anakinra behandelt wurden, im Vergleich zu drei Patienten (30 %), die mit Placebo behandelt wurden (p: 0,039).

Die beträchtliche Wirksamkeit von Anakinra, das Interleukin (IL)-1alpha (IL-1α) blockiert, führt zu der Annahme, dass IL-1α eine bedeutende Rolle bei der Pathogenese von HS spielt. MABp1 ist ein erster echter humaner monoklonaler Antikörper seiner Klasse, der direkt aus einem humanen B-Lymphozyten kloniert wurde und spezifisch auf IL-1α abzielt. Kürzlich wurden Ergebnisse einer First-in-Man-Studie veröffentlicht, in der 52 Patienten mit metastasierendem Krebs in eine offene Phase-1-Studie aufgenommen wurden. Das Medikament wurde gut vertragen, Tumorreaktionen wurden beobachtet und interessanterweise wurde die Behandlung von einer Zunahme des fettfreien Körpergewichts begleitet.

Der Zweck dieser klinischen Studie ist die Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von MABp1 im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer HS, bei denen entweder eine vorherige Behandlung mit Anti-TNF-Schemata fehlgeschlagen ist oder die unter Anti-TNF-Schemata einen Rückfall erlitten haben oder die behandlungsnaiv sind und dies nicht wollen erhalten eine subkutane Behandlung mit Adalimumab. Die Gründe für den vielversprechenden Erfolg von MABp1 beruhen auf jüngsten Erkenntnissen, die eine Heterogenität von Zytokinen in Hautläsionen zeigen, wobei mehrere Patienten große Konzentrationen von TNFα in den Läsionen aufweisen und andere niedrige Konzentrationen von TNFα, aber große Konzentrationen von IL-1α aufweisen.