MABp1 DANS L'HIDRADÉNITE SUPPURATIVE RÉFRACTAIRE À L'ADALIMUMAB

L'hidrosadénite suppurée (HS) est une affection cutanée chronique dévastatrice affectant les zones riches en glandes apocrines. Des nodules apparaissent dans les zones touchées ; ils deviennent progressivement enflés et se rompent avec la libération de pus. Ce processus se produit à plusieurs reprises, entraînant la formation de voies sinusales et de cicatrices. Cette évolution de la maladie crée une situation frustrante non seulement pour les patients mais aussi pour les médecins. Les traitements traditionnels comprennent des cures courtes d'antibiotiques et une excision chirurgicale. Cependant, la rechute est la règle si bien que l'HS entraîne une altération sévère de la qualité de vie. L'indice de qualité de vie dermatologique (DQLI) pour l'HS est de 8,9, ce qui est supérieur à tout autre trouble cutané.

Ce trouble dévastateur a souvent été négligé et considéré comme une situation rare. Cependant, le HS semble affecter indistinctement la population mondiale. Une vaste enquête épidémiologique en France fait état d'une prévalence de la maladie de 0,97 %.

La physiopathologie exacte de l'HS est inconnue. Il existe des cas familiaux et non familiaux d'HS. L'HS familiale représente moins de 5 % des cas et elle est généralement transmise selon le mode autosomique dominant. Les mutations des gènes codant pour le complexe génique de la nicastrine-γ-sécrétase sont prédominantes dans l'HS héréditaire. Cependant, on sait peu de choses sur la prédisposition génétique à l'HS non familiale qui comprend la grande majorité des cas. Deux études par les chercheurs ont été menées pour explorer la prédisposition à l'HS chez les patients porteurs de polymorphismes nucléotidiques simples (SNP) du gène codant pour les cytokines pro-inflammatoires, à savoir le TNF et l'IL-12RB1. Les résultats ont montré que le portage d'haplotypes comprenant des allèles SNP de fréquence mineure dans la région promotrice du TNF augmente la probabilité de HS ; de plus, ces patients sont moins susceptibles de répondre au traitement par des agents anti-TNF. En parallèle, l'haplotypage des gènes SNP de l'exon 7 et de l'exon 10 de l'IL-12RB1 comprenant sept SNP constitutifs a montré que le portage de l'haplotype h2 composé de quatre allèles SNP de fréquence mineure est associé à des phénotypes de maladie plus graves. Ces résultats indiquent une forte composante de l'implication des réponses immunitaires innées dans la pathogenèse de l'HS. Parallèlement à cela et à la suite d'un essai de phase II réussi, les deux études PIONEER de phase III se sont soldées par une amélioration significative des patients après 12 semaines de traitement par l'adalimumab. Un nouveau score, le score de réponse clinique HS (HiSCR), a été introduit dans ces essais et il est maintenant suggéré pour l'évaluation de l'efficacité de toute nouvelle formulation dans l'HS. En utilisant ce score, il a été constaté que le taux de réussite de l'adalimumab pour obtenir un HiSCR positif après 12 semaines de traitement variait entre 40 et 60 %. Cela signifie que plusieurs patients ne répondent pas au traitement par l'adalimumab alors que d'autres peuvent rechuter après une certaine réponse initiale.

Les investigateurs ont récemment conclu une étude randomisée de phase 2, en double aveugle, sur l'efficacité d'un traitement par anakinra administré 100 mg par voie sous-cutanée par jour pendant 12 semaines consécutives par rapport à un placebo chez 19 patients ; 10 ont été affectés au bras placebo et neuf au bras anakinra (EudraCT2011-005145-12, www.clinicaltrials.gov NCT01558375). Les résultats étaient favorables à l'efficacité clinique de l'anakinra. Le critère d'évaluation principal défini comme étant l'activité de la maladie a été atteint de manière marginale dans la population en intention de traiter modifiée. Concernant les critères de jugement secondaires, le traitement par anakinra a été très efficace pour : a) prolonger le délai jusqu'à une nouvelle exacerbation par rapport au bras placebo ; et b) moduler la stimulation des cytokines par les cellules mononucléaires du sang périphérique. Plus précisément, la production d'interféron-γ a été significativement diminuée et la production d'IL-22 a été augmentée par rapport au bras placebo. Le score HiSCR n'a pas été initialement inclus comme critère d'évaluation de l'étude car ce score n'a pas été développé lors de la soumission de l'essai aux autorités. La validation rétrospective du score HiSCR a montré une réduction significative à la semaine 12 chez 7 patients (77,8%) traités par anakinra par rapport à trois patients (30%) traités par placebo (p : 0,039).

L'efficacité considérable de l'anakinra qui bloque l'interleukine (IL)-1alpha (IL-1α) conduit à considérer un rôle important de l'IL-1α dans la pathogenèse de l'HS. MABp1 est un véritable anticorps monoclonal humain de première classe cloné directement à partir d'un lymphocyte B humain et cible spécifiquement l'IL-1α. Les résultats d'un premier essai chez l'homme ont été récemment publiés, dans lequel cinquante-deux patients atteints d'un cancer métastatique ont été recrutés dans une étude de phase 1 en ouvert. Le médicament a été bien toléré, des réponses tumorales ont été observées et, fait intéressant, le traitement s'est accompagné d'une augmentation du poids corporel maigre.

Le but de cette étude clinique est d'évaluer l'innocuité et l'efficacité de MABp1 par rapport à un placebo chez des patients atteints d'HS modérée à sévère qui soit ont échoué à un traitement antérieur avec des régimes antiTNF, soit ont rechuté sous des régimes antiTNF, soit n'ont jamais été traités et ne veulent pas recevoir un traitement par adalimumab sous-cutané. La justification du succès prometteur de MABp1 repose sur des découvertes récentes montrant l'hétérogénéité des cytokines dans les lésions cutanées, plusieurs patients exprimant d'énormes concentrations de TNFα dans les lésions et d'autres exprimant de faibles concentrations de TNFα mais d'énormes concentrations d'IL-1α.