MABp1 I HIDRADENITIS SUPPURATIVA ILDFRAKTÆR TIL ADALIMUMAB

Hidradenitis suppurativa (HS) er en kronisk ødeleggende hudlidelse som påvirker områder rike på apokrine kjertler. Noduler vises i de berørte områdene; de blir gradvis hovne og brister med frigjøring av puss. Denne prosessen skjer gjentatte ganger og fører til dannelse av bihuler og arr. Dette sykdomsforløpet skaper en frustrerende situasjon ikke bare for pasientene, men også for leger. Tradisjonelle behandlinger omfatter korte kurer med antibiotika og kirurgisk eksisjon. Tilbakefall er imidlertid regelen slik at HS fører til alvorlig svekkelse av livskvaliteten. Dermatology Quality Life Index (DQLI) for HS er 8,9, og er høyere enn noen annen hudlidelse.

Denne ødeleggende lidelsen har ofte blitt neglisjert og ansett som en sjelden situasjon. Imidlertid ser det ut til at HS påvirker den globale befolkningen vilkårlig. En stor epidemiologisk undersøkelse i Frankrike rapporterer 0,97 % sykdomsprevalens.

Den nøyaktige patofysiologien til HS er ukjent. Både familiære og ikke-familiære tilfeller av HS eksisterer. Familiær HS er mindre enn 5 % av tilfellene, og den arves vanligvis gjennom den dominerende autosomale modusen. Mutasjoner i gener som koder for genkomplekset til nicastrin-y-sekretase er dominerende ved arvelig HS. Imidlertid er lite kjent om den genetiske predisposisjonen for ikke-familiær HS som utgjør det store flertallet av tilfellene. To studier av etterforskerne har blitt utført for å utforske predisposisjonen for HS blant pasienter som bærer enkeltnukleotidpolymorfismer (SNP) av gen som koder for pro-inflammatoriske cytokiner, nemlig TNF og IL-12RB1. Resultater har vist at transport av haplotyper som omfatter mindre frekvens SNP-alleler ved promoterregionen til TNF øker sannsynligheten for HS; videre er det mindre sannsynlig at disse pasientene responderer på behandling med anti-TNF-midler. Parallelt har haplotyping for gen-SNP-er av ekson 7 og ekson 10 av IL-12RB1 som omfatter syv konstitutive SNP-er vist at transport av h2-haplotypen sammensatt av fire mindre frekvens SNP-alleler er assosiert med mer alvorlige sykdomsfenotyper. Disse resultatene indikerer en sterk komponent av implikasjonen av de medfødte immunresponsene i patogenesen til HS. I forbindelse med dette og etter en vellykket fase II-studie, endte de to fase III PIONEER-studiene opp med betydelig forbedring av pasientene etter 12 ukers behandling med adalimumab. En ny poengsum, HS-klinisk respons (HiSCR)-score, ble introdusert i disse forsøkene, og den er nå foreslått for evaluering av effekten av enhver ny formulering i HS. Ved å bruke denne poengsummen ble det funnet at suksessraten for adalimumab for å oppnå en positiv HiSCR etter 12 ukers behandling varierte mellom 40 og 60 %. Dette betyr at flere pasienter ikke responderer på adalimumab-behandling, mens andre kan få tilbakefall etter en initial respons.

Etterforskerne har nylig avsluttet en fase 2, dobbeltblind, randomisert studie av effekten av anakinra-behandling administrert 100 mg subkutant daglig i 12 påfølgende uker sammenlignet med placebo hos 19 pasienter; 10 ble allokert til placebo-armen og ni til anakinra-armen (EudraCT2011-005145-12, www.clinicaltrials.gov NCT01558375). Resultatene var gunstige for den kliniske effekten av anakinra. Det primære endepunktet definert til å være sykdomsaktivitet ble marginalt oppnådd i den modifiserte intent-to-treat-populasjonen. Når det gjelder de sekundære endepunktene, var behandling med anakinra svært effektiv for: a) å forlenge tiden til ny forverring sammenlignet med placeboarmen; og b) modulering av cytokinstimulering fra mononukleære celler fra perifert blod. Mer presist ble produksjonen av interferon-γ signifikant redusert og produksjonen av IL-22 ble økt sammenlignet med placeboarmen. HiSCR-skåre ble i utgangspunktet ikke inkludert som et studieendepunkt fordi denne poengsummen ikke ble utviklet da forsøket ble sendt til myndighetene. Retrospektiv validering av HiSCR-skåren viste signifikant reduksjon ved uke 12 hos 7 pasienter (77,8 %) behandlet med anakinra sammenlignet med tre pasienter (30 %) behandlet med placebo (p: 0,039).

Den betydelige effekten av anakinra som blokkerer interleukin (IL)-1alpha (IL-1α) fører til å vurdere en betydelig rolle av IL-1α i patogenesen av HS. MABp1 er et første-i-klassen ekte humant monoklonalt antistoff klonet direkte fra en human B-lymfocytt og spesifikt rettet mot IL-1α. Resultater fra en første-i-mann-studie ble nylig publisert, der femtito pasienter med metastatisk kreft ble registrert i en åpen fase 1-studie. Legemidlet ble godt tolerert, tumorresponser ble observert, og interessant nok ble behandlingen ledsaget av en økning i mager kroppsvekt.

Hensikten med denne kliniske studien er å evaluere sikkerheten og effekten av MABp1 sammenlignet med placebo hos pasienter med moderat til alvorlig HS som enten mislyktes tidligere behandling med antiTNF-regimer eller som har fått tilbakefall under antiTNF-regimer eller som er behandlingsnaive og de er uvillige til å får subkutan behandling med adalimumab. Begrunnelsen bak den lovende suksessen til MABp1 er avhengig av nyere funn som viser heterogenitet av cytokiner i hudlesjoner med flere pasienter som uttrykker enorme konsentrasjoner av TNFα lesjonene og andre som uttrykker lave konsentrasjoner av TNFα, men enorme konsentrasjoner av IL-1α.