MABp1 W HIDRADENITIS SUPPURATIVA ODPORNYM NA ADALIMUMAB

Hidradenitis suppurativa (HS) to przewlekła, wyniszczająca choroba skóry, która atakuje obszary bogate w gruczoły apokrynowe. W dotkniętych obszarach pojawiają się guzki; stopniowo stają się spuchnięte i pękają wraz z uwolnieniem ropy. Proces ten powtarza się wielokrotnie, prowadząc do powstawania zatok i powstawania blizn. Taki przebieg choroby stwarza frustrującą sytuację nie tylko dla pacjentów, ale także dla lekarzy. Tradycyjne leczenie obejmuje krótkie cykle antybiotykoterapii i wycięcie chirurgiczne. Jednak nawroty są regułą, więc HS prowadzi do ciężkiego upośledzenia jakości życia. Dermatologiczny wskaźnik jakości życia (DQLI) dla HS wynosi 8,9 i jest wyższy niż w przypadku jakiejkolwiek innej choroby skóry.

To wyniszczające zaburzenie było często zaniedbywane i uważane za rzadką sytuację. Jednak HS wydaje się bezkrytycznie wpływać na globalną populację. Duże badanie epidemiologiczne we Francji wykazało występowanie choroby na poziomie 0,97%.

Dokładna patofizjologia HS nie jest znana. Istnieją zarówno rodzinne, jak i nierodzinne przypadki HS. Rodzinny HS występuje w mniej niż 5% przypadków i jest zwykle dziedziczony w dominującym trybie autosomalnym. Mutacje w genach kodujących kompleks genów nikastryny-γ-sekretazy dominują w dziedzicznym HS. Jednak niewiele wiadomo na temat genetycznych predyspozycji do nierodzinnego HS, który obejmuje zdecydowaną większość przypadków. Badacze przeprowadzili dwa badania w celu zbadania predyspozycji do HS wśród pacjentów, którzy są nosicielami polimorfizmu pojedynczego nukleotydu (SNP) genu kodującego cytokiny prozapalne, mianowicie TNF i IL-12RB1. Wyniki pokazały, że nosicielstwo haplotypów zawierających allele SNP o mniejszej częstotliwości w regionie promotora TNF zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia HS; ponadto prawdopodobieństwo odpowiedzi tych pacjentów na leczenie środkami anty-TNF jest mniejsze. Równolegle, haplotypowanie genów SNP eksonu 7 i eksonu 10 IL-12RB1 zawierającego siedem konstytutywnych SNP wykazało, że nosicielstwo haplotypu h2 złożonego z czterech alleli SNP o mniejszej częstotliwości jest związane z cięższymi fenotypami choroby. Wyniki te wskazują na silny składnik implikacji wrodzonych odpowiedzi immunologicznych w patogenezie HS. W związku z tym i po udanym badaniu II fazy, dwa badania III fazy PIONEER zakończyły się znaczną poprawą stanu pacjentów po 12 tygodniach leczenia adalimumabem. W badaniach tych wprowadzono nową skalę, punktację odpowiedzi klinicznej HS (HiSCR), która jest obecnie sugerowana do oceny skuteczności każdego nowego preparatu w HS. Korzystając z tej punktacji, stwierdzono, że wskaźnik skuteczności adalimumabu w celu uzyskania dodatniego wyniku HiSCR po 12 tygodniach leczenia wynosił od 40 do 60%. Oznacza to, że niektórzy pacjenci nie reagują na leczenie adalimumabem, podczas gdy u innych może dojść do nawrotu choroby po początkowej odpowiedzi.

Badacze zakończyli niedawno randomizowane badanie fazy 2 z podwójnie ślepą próbą skuteczności leczenia anakinrą podawanego podskórnie w dawce 100 mg dziennie przez 12 kolejnych tygodni w porównaniu z placebo u 19 pacjentów; 10 przydzielono do ramienia placebo, a dziewięć do ramienia anakinry (EudraCT2011-005145-12, www.clinicaltrials.gov NCT01558375). Wyniki były korzystne dla skuteczności klinicznej anakinry. Pierwszorzędowy punkt końcowy zdefiniowany jako aktywność choroby został osiągnięty nieznacznie w zmodyfikowanej populacji ITT (intent-to-treat). Jeśli chodzi o drugorzędowe punkty końcowe, leczenie anakinrą było bardzo skuteczne w: a) wydłużeniu czasu do nowego zaostrzenia w porównaniu z grupą placebo; oraz b) modulowanie stymulacji cytokin z jednojądrzastych komórek krwi obwodowej. Dokładniej, produkcja interferonu-γ była znacznie zmniejszona, a produkcja IL-22 zwiększona w porównaniu z grupą placebo. Wynik HiSCR nie został początkowo uwzględniony jako punkt końcowy badania, ponieważ ten wynik nie został opracowany, gdy badanie zostało przekazane władzom. Retrospektywna walidacja wyniku HiSCR wykazała istotne zmniejszenie w 12. tygodniu u 7 pacjentów (77,8%) leczonych anakinrą w porównaniu z trzema pacjentami (30%) otrzymującymi placebo (p: 0,039).

Znaczna skuteczność anakinry blokującej interleukinę (IL)-1alfa (IL-1α) skłania do rozważenia istotnej roli IL-1α w patogenezie HS. MABp1 jest pierwszym w swojej klasie prawdziwym ludzkim przeciwciałem monoklonalnym sklonowanym bezpośrednio z ludzkiego limfocytu B i specyficznie celuje w IL-1α. Niedawno opublikowano wyniki pierwszego badania na ludziach, w którym pięćdziesięciu dwóch pacjentów z rakiem z przerzutami zostało włączonych do otwartego badania fazy 1. Lek był dobrze tolerowany, obserwowano reakcje guza, a co ciekawe, leczeniu towarzyszył wzrost beztłuszczowej masy ciała.

Celem tego badania klinicznego jest ocena bezpieczeństwa i skuteczności MABp1 w porównaniu z placebo u pacjentów z HS o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, u których wcześniejsze leczenie schematami antyTNF zakończyło się niepowodzeniem lub u których doszło do nawrotu w ramach schematów leczenia antyTNF lub którzy nie byli wcześniej leczeni i nie chcą otrzymać podskórne leczenie adalimumabem. Uzasadnienie obiecującego sukcesu MABp1 opiera się na ostatnich odkryciach wykazujących niejednorodność cytokin w zmianach skórnych u kilku pacjentów wykazujących ekspresję TNFα w dużych stężeniach w zmianach i u innych, u których występuje ekspresja niskich stężeń TNFα, ale dużych stężeń IL-1α.