MABp1 EM HIDRADENITE SUPURATIVA REFRATÁRIA A ADALIMUMAB

A hidradenite supurativa (HS) é uma doença crônica devastadora da pele que afeta áreas ricas em glândulas apócrinas. Nódulos aparecem nas áreas afetadas; eles ficam progressivamente inchados e se rompem com a liberação de pus. Este processo ocorre repetidamente levando à formação de vias sinusais e cicatrizes. Este curso da doença cria uma situação frustrante não só para os pacientes, mas também para os médicos. Os tratamentos tradicionais compreendem cursos curtos de antibióticos e excisão cirúrgica. No entanto, a recaída é a regra, de modo que a HS leva a um comprometimento grave da qualidade de vida. O Dermatology Quality Life Index (DQLI) para HS é de 8,9, sendo superior a qualquer outra doença de pele.

Este distúrbio devastador tem sido muitas vezes negligenciado e considerado uma situação rara. No entanto, o HS parece afetar indiscriminadamente a população global. Uma grande pesquisa epidemiológica na França relata 0,97% de prevalência da doença.

A fisiopatologia exata da HS é desconhecida. Existem casos familiares e não familiares de HS. A HS familiar é inferior a 5% dos casos e geralmente é herdada pelo modo autossômico dominante. Mutações em genes que codificam o complexo gênico da nicastrina-γ-secretase são predominantes na HS hereditária. Entretanto, pouco se sabe sobre a predisposição genética da HS não familiar que compreende a grande maioria dos casos. Dois estudos pelos investigadores foram conduzidos para explorar a predisposição de HS entre pacientes que carregam polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) do gene que codifica para citocinas pró-inflamatórias, ou seja, TNF e IL-12RB1. Os resultados mostraram que o transporte de haplótipos compreendendo alelos SNP de frequência menor na região promotora do TNF aumenta a probabilidade de HS; além disso, esses pacientes são menos propensos a responder ao tratamento com agentes anti-TNF. Paralelamente, a haplotipagem de SNPs de genes do exon 7 e exon 10 de IL-12RB1 compreendendo sete SNPs constitutivos mostrou que o transporte do haplótipo h2 composto por quatro alelos SNP de menor frequência está associado a fenótipos mais graves da doença. Esses resultados indicam um forte componente da implicação das respostas imunes inatas na patogênese da HS. Em conjunto com isso e após um estudo bem-sucedido de fase II, os dois estudos PIONEER de fase III resultaram em melhora significativa dos pacientes após 12 semanas de tratamento com adalimumabe. Um novo escore, escore de resposta clínica de HS (HiSCR), foi introduzido nesses ensaios e agora é sugerido para a avaliação da eficácia de qualquer nova formulação em HS. Usando essa pontuação, verificou-se que a taxa de sucesso do adalimumabe para atingir um HiSCR positivo após 12 semanas de tratamento variou entre 40 e 60%. Isso significa que vários pacientes não respondem ao tratamento com adalimumabe, enquanto outros podem recidivar após alguma resposta inicial.

Os investigadores concluíram recentemente um estudo de fase 2, duplo-cego, randomizado sobre a eficácia do tratamento com anakinra administrado 100 mg por via subcutânea diariamente por 12 semanas consecutivas em comparação com placebo em 19 pacientes; 10 foram alocados para o braço placebo e nove para o braço anakinra (EudraCT2011-005145-12, www.clinicaltrials.gov NCT01558375). Os resultados foram favoráveis ​​à eficácia clínica do anakinra. O endpoint primário definido como sendo a atividade da doença foi marginalmente alcançado na população modificada com intenção de tratar. Em relação aos desfechos secundários, o tratamento com anakinra foi muito eficaz em: a) prolongar o tempo para nova exacerbação em comparação com o braço placebo; e b) modulação da estimulação de citocinas de células mononucleares do sangue periférico. Mais precisamente, a produção de interferon-γ diminuiu significativamente e a produção de IL-22 aumentou em comparação com o braço placebo. O escore HiSCR não foi inicialmente incluído como um desfecho do estudo porque esse escore não foi desenvolvido quando o estudo foi submetido às autoridades. A validação retrospectiva do escore HiSCR mostrou redução significativa na semana 12 em 7 pacientes (77,8%) tratados com anakinra em comparação com três pacientes (30%) tratados com placebo (p: 0,039).

A considerável eficácia da anakinra que bloqueia a interleucina (IL)-1alfa (IL-1α) leva a considerar um papel significativo da IL-1α na patogênese da HS. O MABp1 é um anticorpo monoclonal humano verdadeiro de primeira classe clonado diretamente de um linfócito B humano e tem como alvo específico a IL-1α. Os resultados de um primeiro estudo em homem foram publicados recentemente, no qual cinquenta e dois pacientes com câncer metastático foram incluídos em um estudo aberto de fase 1. A droga foi bem tolerada, foram observadas respostas tumorais e, curiosamente, o tratamento foi acompanhado por um aumento do peso corporal magro.

O objetivo deste estudo clínico é avaliar a segurança e a eficácia do MABp1 em comparação com o placebo em pacientes com HS moderada a grave que falharam no tratamento anterior com regimes antiTNF ou que tiveram recaída sob regimes antiTNF ou que são virgens de tratamento e não estão dispostos a receber tratamento com adalimumabe subcutâneo. A lógica por trás do sucesso promissor do MABp1 baseia-se em descobertas recentes que mostram heterogeneidade de citocinas em lesões cutâneas com vários pacientes expressando grandes concentrações de TNFα nas lesões e outros que expressam baixas concentrações de TNFα, mas grandes concentrações de IL-1α.