MABp1 NELL'IDRADENITE SUPPURATIVA REFRATTARIA AD ADALIMUMAB

L'idrosadenite suppurativa (HS) è una malattia cronica devastante della pelle che colpisce aree ricche di ghiandole apocrine. I noduli compaiono nelle aree colpite; si gonfiano progressivamente e si rompono con il rilascio di pus. Questo processo si verifica ripetutamente portando alla formazione del tratto sinusale e alle cicatrici. Questo decorso della malattia crea una situazione frustrante non solo per i pazienti ma anche per i medici. I trattamenti tradizionali comprendono brevi cicli di antibiotici e l'escissione chirurgica. Tuttavia, la recidiva è la regola per cui l'HS porta a una grave compromissione della qualità della vita. Il Dermatology Quality Life Index (DQLI) per l'HS è 8,9, superiore a qualsiasi altro disturbo della pelle.

Questo disturbo devastante è stato spesso trascurato e considerato una situazione rara. Tuttavia, l'HS sembra colpire indiscriminatamente la popolazione mondiale. Un'ampia indagine epidemiologica in Francia riporta una prevalenza della malattia dello 0,97%.

L'esatta fisiopatologia dell'HS è sconosciuta. Esistono casi di HS sia familiari che non familiari. L'HS familiare è inferiore al 5% dei casi e di solito è ereditato attraverso la modalità autosomica dominante. Le mutazioni nei geni che codificano per il complesso genico della nicastrin-γ-secretasi sono predominanti nell'HS ereditario. Tuttavia, si sa poco sulla predisposizione genetica dell'HS non familiare che comprende la grande maggioranza dei casi. Sono stati condotti due studi dai ricercatori per esplorare la predisposizione dell'HS tra i pazienti portatori di polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) del gene che codifica per citochine pro-infiammatorie, vale a dire TNF e IL-12RB1. I risultati hanno dimostrato che il trasporto di aplotipi comprendenti alleli SNP a frequenza minore nella regione del promotore del TNF aumenta la probabilità di HS; inoltre questi pazienti hanno meno probabilità di rispondere al trattamento con agenti anti-TNF. Parallelamente, l'aplotipizzazione per gli SNP genici dell'esone 7 e dell'esone 10 di IL-12RB1 comprendente sette SNP costitutivi ha dimostrato che il trasporto dell'aplotipo h2 composto da quattro alleli SNP a frequenza minore è associato a fenotipi di malattia più gravi. Questi risultati indicano una forte componente dell'implicazione delle risposte immunitarie innate nella patogenesi dell'HS. In concomitanza con questo e dopo il successo dello studio di fase II, i due studi PIONEER di fase III si sono conclusi con un miglioramento significativo dei pazienti dopo 12 settimane di trattamento con adalimumab. In questi studi è stato introdotto un nuovo punteggio, il punteggio di risposta clinica dell'HS (HiSCR), che ora viene suggerito per la valutazione dell'efficacia di qualsiasi nuova formulazione nell'HS. Utilizzando questo punteggio, è stato riscontrato che il tasso di successo di adalimumab per ottenere un HiSCR positivo dopo 12 settimane di trattamento variava tra il 40 e il 60%. Ciò significa che diversi pazienti non rispondono al trattamento con adalimumab, mentre altri possono avere una ricaduta dopo una risposta iniziale.

I ricercatori hanno recentemente concluso uno studio di fase 2, in doppio cieco, randomizzato sull'efficacia del trattamento con anakinra somministrato 100 mg per via sottocutanea al giorno per 12 settimane consecutive rispetto al placebo in 19 pazienti; 10 sono stati assegnati al braccio placebo e nove al braccio anakinra (EudraCT2011-005145-12, www.clinicaltrials.gov NCT01558375). I risultati sono stati favorevoli per l'efficacia clinica di anakinra. L'endpoint primario definito come attività della malattia è stato marginalmente raggiunto nella popolazione intent-to-treat modificata. Per quanto riguarda gli endpoint secondari, il trattamento con anakinra è stato molto efficace nel: a) prolungare il tempo alla nuova riacutizzazione rispetto al braccio placebo; eb) modulando la stimolazione delle citochine dalle cellule mononucleari del sangue periferico. Più precisamente, la produzione di interferone-γ è stata significativamente ridotta e la produzione di IL-22 è stata aumentata rispetto al braccio placebo. Il punteggio HiSCR non è stato inizialmente incluso come endpoint dello studio perché questo punteggio non è stato sviluppato quando lo studio è stato presentato alle autorità. La convalida retrospettiva del punteggio HiSCR ha mostrato una riduzione significativa alla settimana 12 in 7 pazienti (77,8%) trattati con anakinra rispetto a tre pazienti (30%) trattati con placebo (p: 0,039).

La notevole efficacia dell'anakinra che blocca l'interleuchina (IL)-1alfa (IL-1α) porta a considerare un ruolo significativo dell'IL-1α nella patogenesi dell'HS. MABp1 è un vero anticorpo monoclonale umano di prima classe clonato direttamente da un linfocita B umano e mira specificamente a IL-1α. Recentemente sono stati pubblicati i risultati di uno studio first-in-man, in cui cinquantadue pazienti con cancro metastatico sono stati arruolati in uno studio di fase 1 in aperto. Il farmaco è stato ben tollerato, sono state osservate risposte tumorali e, cosa interessante, il trattamento è stato accompagnato da un aumento del peso corporeo magro.

Lo scopo di questo studio clinico è valutare la sicurezza e l'efficacia di MABp1 rispetto al placebo in pazienti con HS da moderata a grave che hanno fallito un precedente trattamento con regimi antiTNF o che hanno avuto una ricaduta con regimi antiTNF o che sono naïve al trattamento e non sono disposti a farlo ricevere un trattamento sottocutaneo con adalimumab. La logica alla base del promettente successo di MABp1 si basa su recenti scoperte che mostrano l'eterogeneità delle citochine nelle lesioni cutanee con diversi pazienti che esprimono enormi concentrazioni di TNFa nelle lesioni e altri che esprimono basse concentrazioni di TNFa ma enormi concentrazioni di IL-1α.