MABp1 ПРИ НАГРЕПНОМ ГИДРАДЕНИТЕ, РЕФРАКТОРНОМ К АДАЛИМУМАБУ

Гнойный гидраденит (ГГ) представляет собой хроническое разрушительное кожное заболевание, поражающее участки, богатые апокриновыми железами. На пораженных участках появляются узелки; они постепенно опухают и разрываются с выделением гноя. Этот процесс повторяется неоднократно, приводя к образованию свищевых ходов и рубцов. Такое течение болезни создает фрустрирующую ситуацию не только для пациентов, но и для врачей. Традиционные методы лечения включают короткие курсы антибиотиков и хирургическое иссечение. Однако рецидив является правилом, поэтому ГС приводит к тяжелым нарушениям качества жизни. Дерматологический индекс качества жизни (DQLI) для HS составляет 8,9, что выше, чем у любого другого кожного заболевания.

Это разрушительное расстройство часто игнорировалось и считалось редкой ситуацией. Тем не менее, кажется, что HS неизбирательно влияет на население мира. Большое эпидемиологическое исследование во Франции сообщает о распространенности заболевания 0,97%.

Точная патофизиология HS неизвестна. Существуют как семейные, так и несемейные случаи HS. Семейный СГ встречается менее чем в 5% случаев и обычно наследуется по доминантному аутосомному типу. Мутации в генах, кодирующих генный комплекс никастрин-γ-секретазы, преобладают при наследственном СГ. Однако мало что известно о генетической предрасположенности к несемейному HS, который составляет подавляющее большинство случаев. Два исследования были проведены исследователями для изучения предрасположенности к HS среди пациентов, которые являются носителями однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) гена, кодирующего провоспалительные цитокины, а именно TNF и IL-12RB1. Результаты показали, что носительство гаплотипов, содержащих аллели SNP малой частоты в промоторной области TNF, увеличивает вероятность HS; кроме того, эти пациенты с меньшей вероятностью реагируют на лечение анти-ФНО агентами. Параллельно с этим гаплотипирование SNP гена экзона 7 и экзона 10 IL-12RB1, состоящего из семи конститутивных SNP, показало, что носительство гаплотипа h2, состоящего из четырех аллелей SNP малой частоты, связано с более тяжелыми фенотипами заболевания. Эти результаты указывают на сильную роль врожденных иммунных реакций в патогенезе HS. В связи с этим и после успешного исследования II фазы два исследования III фазы PIONEER завершились значительным улучшением состояния пациентов после 12 недель лечения адалимумабом. В этих исследованиях была введена новая шкала, оценка клинического ответа HS (HiSCR), и теперь она предлагается для оценки эффективности любого нового препарата при HS. Используя эту оценку, было обнаружено, что показатель успеха адалимумаба для достижения положительного HiSCR после 12 недель лечения колеблется от 40 до 60%. Это означает, что некоторые пациенты не реагируют на лечение адалимумабом, в то время как у других может возникнуть рецидив после первоначального ответа.

Исследователи недавно завершили двойное слепое рандомизированное исследование фазы 2 эффективности лечения анакинрой, назначаемой подкожно в дозе 100 мг ежедневно в течение 12 последовательных недель, по сравнению с плацебо у 19 пациентов; 10 были распределены в группу плацебо и девять в группу анакинры (EudraCT2011-005145-12, www.clinicaltrials.gov). NCT01558375). Результаты были благоприятными для клинической эффективности анакинры. Первичная конечная точка, определяемая как активность заболевания, была незначительно достигнута в модифицированной популяции, начавшей лечиться. Что касается вторичных конечных точек, лечение анакинрой было очень эффективным в отношении: а) увеличения времени до нового обострения по сравнению с группой плацебо; и b) модулирование стимуляции цитокинов мононуклеарными клетками периферической крови. Точнее, продукция интерферона-γ была значительно снижена, а продукция IL-22 увеличена по сравнению с группой плацебо. Оценка HiSCR изначально не была включена в качестве конечной точки исследования, поскольку эта оценка не была разработана, когда исследование было представлено властям. Ретроспективная проверка оценки HiSCR показала значительное снижение на 12-й неделе у 7 пациентов (77,8%), получавших анакинру, по сравнению с тремя пациентами (30%), получавшими плацебо (р: 0,039).

Значительная эффективность анакинры, которая блокирует интерлейкин (ИЛ)-1альфа (ИЛ-1α), позволяет рассматривать значительную роль ИЛ-1α в патогенезе HS. MABp1 является первым в своем классе истинным человеческим моноклональным антителом, клонированным непосредственно из В-лимфоцита человека и специфически нацеленным на IL-1α. Недавно были опубликованы результаты первого испытания на людях, в котором пятьдесят два пациента с метастатическим раком были включены в открытое исследование фазы 1. Препарат хорошо переносился, наблюдались реакции опухоли, и, что интересно, лечение сопровождалось увеличением безжировой массы тела.

Целью этого клинического исследования является оценка безопасности и эффективности MABp1 по сравнению с плацебо у пациентов со среднетяжелым и тяжелым HS, у которых либо предыдущее лечение схемами анти-ФНО оказалось неэффективным, либо у которых возник рецидив по схемам анти-ФНО, либо у тех, кто ранее не лечился и не желает получают подкожное лечение адалимумабом. Обоснование многообещающего успеха MABp1 основано на недавних открытиях, показывающих гетерогенность цитокинов в поражениях кожи: у нескольких пациентов экспрессируются огромные концентрации TNFα в поражениях, а у других экспрессируются низкие концентрации TNFα, но огромные концентрации IL-1α.