MABp1 A HIDRADENITIS SUPPURATIVA-BAN ADALIMUMABRA TŰZŐ

A Hidradenitis suppurativa (HS) egy krónikus, pusztító bőrbetegség, amely az apokrin mirigyekben gazdag területeket érinti. Az érintett területeken csomók jelennek meg; a genny felszabadulásával fokozatosan megduzzadnak és felszakadnak. Ez a folyamat ismétlődően előfordul, ami sinus traktus kialakulásához és hegekhez vezet. Ez a betegség lefolyása nemcsak a betegek, hanem az orvosok számára is frusztráló helyzetet teremt. A hagyományos kezelések rövid antibiotikum-kúrákat és sebészeti kimetszést foglalnak magukban. A visszaesés azonban az a szabály, hogy a HS az életminőség súlyos romlásához vezet. A HS bőrgyógyászati ​​minőségi életminőségi indexe (DQLI) 8,9, ami magasabb, mint bármely más bőrbetegségnél.

Ezt a pusztító rendellenességet gyakran figyelmen kívül hagyták, és ritka helyzetnek tekintik. Úgy tűnik azonban, hogy a HS válogatás nélkül érinti a világ népességét. Egy nagy franciaországi epidemiológiai felmérés 0,97%-os betegségprevalenciáról számolt be.

A HS pontos patofiziológiája nem ismert. A HS családi és nem családi esetei egyaránt léteznek. A családi HS az esetek kevesebb, mint 5%-a, és általában a domináns autoszomális mód révén öröklődik. A nikasztrin-γ-szekretáz génkomplexét kódoló gének mutációi dominálnak az örökletes HS-ben. Keveset tudunk azonban a nem családi HS genetikai hajlamáról, amely az esetek túlnyomó részét alkotja. A kutatók két tanulmányt végeztek a HS-re való hajlam feltárására azon betegek körében, akik a gyulladást elősegítő citokineket, nevezetesen a TNF-et és az IL-12RB1-et kódoló gén egynukleotidos polimorfizmusát (SNP) hordozzák. Az eredmények azt mutatták, hogy a kisebb gyakoriságú SNP allélokat tartalmazó haplotípusok hordozása a TNF promoter régiójában növeli a HS valószínűségét; továbbá ezek a betegek kisebb valószínűséggel reagálnak az anti-TNF szerekre. Ezzel párhuzamosan a hét konstitutív SNP-t tartalmazó IL-12RB1 7. és 10. exonjának gén SNP-inek haplotipizálása azt mutatta, hogy a négy kisebb gyakoriságú SNP allélból álló h2 haplotípus hordozása súlyosabb betegség fenotípusokkal jár. Ezek az eredmények azt jelzik, hogy a veleszületett immunválaszok jelentős szerepet játszanak a HS patogenezisében. Ezzel összefüggésben és egy sikeres II. fázisú vizsgálatot követően a két III. fázisú PIONEER vizsgálat a betegek 12 hetes adalimumab-kezelése után szignifikáns javulást eredményezett. Ezekben a vizsgálatokban egy új pontszámot, a HS klinikai válasz (HiSCR) pontszámot vezettek be, és most azt javasolják, hogy értékeljék bármely új készítmény HS-ben való hatékonyságát. Ezt a pontszámot felhasználva azt találták, hogy az adalimumab sikeres HiSCR-értéke 12 hetes kezelés után 40 és 60% között volt. Ez azt jelenti, hogy több beteg nem reagál az adalimumab-kezelésre, míg mások bizonyos kezdeti válasz után visszaeshetnek.

A kutatók a közelmúltban egy 2. fázisú, kettős vak, randomizált vizsgálatot zártak le az anakinra-kezelés hatékonyságáról, 12 egymást követő héten keresztül, a placebóval összehasonlítva napi 100 mg-os anakinra-kezelés hatékonyságáról 19 betegen; 10-et osztottak ki a placebo-karba, kilencet pedig az anakinra-karba (EudraCT2011-005145-12, www.clinicaltrials.gov NCT01558375). Az eredmények kedvezőek voltak az anakinra klinikai hatékonysága szempontjából. A betegség aktivitásának definiált elsődleges végpontot csak kis mértékben érték el a módosított kezelési szándékú populációban. Ami a másodlagos végpontokat illeti, az anakinra-kezelés nagyon hatékony volt: a) meghosszabbította az újabb exacerbációig eltelt időt a placebo-karhoz képest; és b) a perifériás vér mononukleáris sejtjeinek citokinstimulációjának modulálása. Pontosabban, az interferon-γ termelése szignifikánsan csökkent, az IL-22 termelése pedig nőtt a placebo karhoz képest. A HiSCR pontszám kezdetben nem szerepelt a vizsgálat végpontjaként, mivel ezt a pontszámot nem határozták meg, amikor a vizsgálatot benyújtották a hatóságokhoz. A HiSCR pontszám retrospektív validálása szignifikáns csökkenést mutatott a 12. héten 7 anakinrával kezelt betegnél (77,8%), szemben a placebóval kezelt három beteggel (30%) (p: 0,039).

Az interleukin (IL)-1alfát (IL-1α) blokkoló anakinra jelentős hatékonysága arra enged következtetni, hogy az IL-1α jelentős szerepet játszik a HS patogenezisében. A MABp1 egy első osztályú valódi humán monoklonális antitest, amelyet közvetlenül humán B-limfocitából klónoztak, és kifejezetten az IL-1α-t célozza meg. Nemrég publikálták egy első emberben végzett vizsgálat eredményeit, amelyben 52 áttétes rákban szenvedő beteget vontak be egy nyílt elrendezésű, 1. fázisú vizsgálatba. A gyógyszert jól tolerálták, daganatos reakciókat figyeltek meg, és érdekes módon a kezelést a sovány testtömeg növekedése kísérte.

Ennek a klinikai vizsgálatnak az a célja, hogy értékelje a MABp1 biztonságosságát és hatékonyságát a placebóval összehasonlítva olyan közepesen súlyos vagy súlyos HS-ben szenvedő betegeknél, akiknél a korábbi anti-TNF-kezelés kudarcot vallott, vagy akiknél kiújultak az antiTNF-sémák, vagy akik még nem kezelték, és nem hajlandóak a kezelésre. szubkután adalimumab kezelést kapnak. A MABp1 ígéretes sikerének indoklása azokon a közelmúltbeli eredményeken alapul, amelyek a citokinek heterogenitását mutatják a bőrelváltozásokban, számos betegnél, akik nagy koncentrációban expresszálják a TNFα-t, illetve olyan betegeknél, akik alacsony koncentrációban TNFα-t, de hatalmas IL-1α-t expresszálnak.