MABp1 U HIDRADENITIDY SUPPURATIVA REFRAKTORNÍ NA ADALIMUMAB

Hidradenitis suppurativa (HS) je chronické devastující kožní onemocnění postihující oblasti bohaté na apokrinní žlázy. V postižených oblastech se objevují uzliny; postupně otečou a prasknou s uvolňováním hnisu. Tento proces se vyskytuje opakovaně a vede k tvorbě sinusového traktu a jizvám. Tento průběh onemocnění vytváří frustrující situaci nejen pro pacienty, ale i pro lékaře. Tradiční léčba zahrnuje krátkodobé podávání antibiotik a chirurgickou excizi. Pravidlem je však relaps, takže HS vede k vážnému zhoršení kvality života. Dermatologický index kvality života (DQLI) pro HS je 8,9, což je vyšší hodnota než u jakékoli jiné kožní poruchy.

Tato devastující porucha byla často opomíjena a považována za vzácnou situaci. Zdá se však, že HS bez rozdílu ovlivňuje celosvětovou populaci. Velký epidemiologický průzkum ve Francii uvádí 0,97% prevalenci onemocnění.

Přesná patofyziologie HS není známa. Existují jak familiární, tak nefamiliární případy HS. Familiární HS je méně než 5 % případů a obvykle se dědí prostřednictvím dominantního autosomálního režimu. U dědičné HS převládají mutace v genech kódujících genový komplex nicastrin-γ-sekretázy. O genetické predispozici nefamiliární HS, která zahrnuje velkou většinu případů, je však známo jen málo. Vyšetřovatelé provedli dvě studie s cílem prozkoumat predispozici HS u pacientů, kteří jsou nositeli jednonukleotidových polymorfismů (SNP) genu kódujícího prozánětlivé cytokiny, jmenovitě TNF a IL-12RB1. Výsledky ukázaly, že přenášení haplotypů obsahujících alely SNP s malou frekvencí v promotorové oblasti TNF zvyšuje pravděpodobnost HS; dále je u těchto pacientů méně pravděpodobné, že budou reagovat na léčbu anti-TNF činidly. Souběžně s tím haplotypizace pro genové SNP exonu 7 a exonu 10 IL-12RB1 obsahující sedm konstitutivních SNP ukázala, že přenášení haplotypu h2 složeného ze čtyř alel SNP s malou frekvencí je spojeno se závažnějšími fenotypy onemocnění. Tyto výsledky naznačují silnou složku implikace vrozených imunitních odpovědí v patogenezi HS. Ve spojení s tímto a po úspěšné studii fáze II skončily dvě studie fáze III PIONEER s významným zlepšením stavu pacientů po 12 týdnech léčby adalimumabem. V těchto studiích bylo zavedeno nové skóre, skóre klinické odpovědi HS (HiSCR), které se nyní navrhuje pro hodnocení účinnosti jakékoli nové formulace u HS. Pomocí tohoto skóre bylo zjištěno, že úspěšnost adalimumabu k dosažení pozitivního HiSCR po 12 týdnech léčby se pohybovala mezi 40 a 60 %. To znamená, že několik pacientů nereaguje na léčbu adalimumabem, zatímco jiní mohou po určité počáteční odpovědi recidivovat.

Výzkumníci nedávno uzavřeli fázi 2, dvojitě zaslepenou, randomizovanou studii účinnosti léčby anakinrou podávanou 100 mg subkutánně denně po dobu 12 po sobě jdoucích týdnů ve srovnání s placebem u 19 pacientů; 10 bylo přiděleno do ramene s placebem a devět do ramene anakinra (EudraCT2011-005145-12, www.clinicaltrials.gov NCT01558375). Výsledky byly příznivé pro klinickou účinnost anakinry. Primární cílový ukazatel definovaný jako aktivita onemocnění byl okrajově dosažen v populaci s modifikovaným záměrem léčby. Pokud jde o sekundární cílové parametry, léčba anakinrou byla velmi účinná v: a) prodloužení doby do nové exacerbace ve srovnání s ramenem s placebem; ab) modulaci stimulace cytokinů z mononukleárních buněk periferní krve. Přesněji, produkce interferonu-y byla významně snížena a produkce IL-22 byla zvýšena ve srovnání s ramenem s placebem. HiSCR skóre nebylo původně zahrnuto jako koncový bod studie, protože toto skóre nebylo vyvinuto, když byla studie předložena úřadům. Retrospektivní validace skóre HiSCR ukázala významné snížení ve 12. týdnu u 7 pacientů (77,8 %) léčených anakinrou ve srovnání se třemi pacienty (30 %) léčenými placebem (p: 0,039).

Značná účinnost anakinry, která blokuje interleukin (IL)-1alfa (IL-1α), vede k úvahám o významné úloze IL-1α v patogenezi HS. MABp1 je první ve své třídě pravá lidská monoklonální protilátka klonovaná přímo z lidského B lymfocytu a specificky se zaměřuje na IL-la. Nedávno byly publikovány výsledky první studie u člověka, do níž bylo 52 pacientů s metastatickým karcinomem zařazeno do otevřené studie fáze 1. Lék byl dobře tolerován, byly pozorovány odpovědi nádorů a je zajímavé, že léčba byla doprovázena zvýšením tělesné hmotnosti.

Účelem této klinické studie je zhodnotit bezpečnost a účinnost MABp1 ve srovnání s placebem u pacientů se středně těžkou až těžkou HS, u kterých buď selhala předchozí léčba antiTNF režimy nebo u kterých došlo k relapsu v antiTNF režimech nebo kteří dosud neléčili a nejsou ochotni dostávat subkutánní léčbu adalimumabem. Odůvodnění slibného úspěchu MABp1 se opírá o nedávná zjištění ukazující heterogenitu cytokinů v kožních lézích s několika pacienty exprimujícími obrovské koncentrace TNFα v lézích a dalšími, kteří exprimují nízké koncentrace TNFα, ale obrovské koncentrace IL-1α.