MABp1 EN HIDRADENITIS SUPURATIVA REFRACTARIA A ADALIMUMAB

La hidradenitis supurativa (HS) es un trastorno crónico devastador de la piel que afecta áreas ricas en glándulas apocrinas. Aparecen nódulos en las zonas afectadas; progresivamente se hinchan y se rompen con la liberación de pus. Este proceso ocurre repetidamente y conduce a la formación de un tracto sinusal y cicatrices. Este curso de la enfermedad crea una situación frustrante no solo para los pacientes sino también para los médicos. Los tratamientos tradicionales comprenden cursos cortos de antibióticos y escisión quirúrgica. Sin embargo, la recaída es la regla, por lo que la HS conduce a un deterioro severo de la calidad de vida. El índice de calidad de vida en dermatología (DQLI) para la HS es de 8,9, siendo más alto que cualquier otro trastorno de la piel.

Este trastorno devastador a menudo ha sido descuidado y considerado una situación rara. Sin embargo, la HS parece afectar indiscriminadamente a la población mundial. Una gran encuesta epidemiológica en Francia informa una prevalencia de la enfermedad del 0,97%.

Se desconoce la fisiopatología exacta de la HS. Existen casos familiares y no familiares de HS. La HS familiar es menos del 5% de los casos y generalmente se hereda a través del modo autosómico dominante. Las mutaciones en los genes que codifican el complejo génico de la nicastrina-γ-secretasa son predominantes en la HS hereditaria. Sin embargo, poco se sabe sobre la predisposición genética de la HS no familiar que comprende la gran mayoría de los casos. Los investigadores realizaron dos estudios para explorar la predisposición a la HS entre los pacientes que portan polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) del gen que codifica citocinas proinflamatorias, a saber, TNF e IL-12RB1. Los resultados han demostrado que el transporte de haplotipos que comprenden alelos SNP de frecuencia menor en la región promotora de TNF aumenta la probabilidad de HS; además, es menos probable que estos pacientes respondan al tratamiento con agentes anti-TNF. Paralelamente, la haplotipificación de genes SNP del exón 7 y el exón 10 de IL-12RB1 que comprende siete SNP constitutivos ha demostrado que el transporte del haplotipo h2 compuesto por cuatro alelos SNP de frecuencia menor se asocia con fenotipos de enfermedades más graves. Estos resultados indican un fuerte componente de la implicación de las respuestas inmunitarias innatas en la patogenia de la HS. Junto con esto y luego de un exitoso ensayo de fase II, los dos estudios de fase III PIONEER terminaron con una mejora significativa de los pacientes después de 12 semanas de tratamiento con adalimumab. En estos ensayos se introdujo una puntuación novedosa, la puntuación de respuesta clínica de HS (HiSCR), y ahora se sugiere para la evaluación de la eficacia de cualquier formulación nueva en HS. Usando esta puntuación, se encontró que la tasa de éxito de adalimumab para lograr un HiSCR positivo después de 12 semanas de tratamiento osciló entre el 40 y el 60 %. Esto significa que varios pacientes no responden al tratamiento con adalimumab mientras que otros pueden recaer después de alguna respuesta inicial.

Los investigadores concluyeron recientemente un estudio aleatorizado, doble ciego, de fase 2 de la eficacia del tratamiento con anakinra administrado por vía subcutánea 100 mg al día durante 12 semanas consecutivas en comparación con el placebo en 19 pacientes; 10 fueron asignados al brazo de placebo y nueve al brazo de anakinra (EudraCT2011-005145-12, www.clinicaltrials.gov NCT01558375). Los resultados fueron favorables para la eficacia clínica de anakinra. El criterio principal de valoración definido como actividad de la enfermedad se logró marginalmente en la población por intención de tratar modificada. En cuanto a los criterios de valoración secundarios, el tratamiento con anakinra fue muy eficaz en: a) prolongar el tiempo hasta una nueva exacerbación en comparación con el grupo de placebo; yb) modulación de la estimulación de citoquinas de células mononucleares de sangre periférica. Más precisamente, la producción de interferón-γ disminuyó significativamente y la producción de IL-22 aumentó en comparación con el grupo de placebo. La puntuación de HiSCR no se incluyó inicialmente como criterio de valoración del estudio porque esta puntuación no se había desarrollado cuando se presentó el ensayo a las autoridades. La validación retrospectiva de la puntuación HiSCR mostró una reducción significativa en la semana 12 en 7 pacientes (77,8 %) tratados con anakinra en comparación con tres pacientes (30 %) tratados con placebo (p: 0,039).

La considerable eficacia de la anakinra que bloquea la interleucina (IL)-1alfa (IL-1α) lleva a considerar un papel significativo de la IL-1α en la patogenia de la HS. MABp1 es el primer anticuerpo monoclonal humano verdadero de su clase clonado directamente de un linfocito B humano y se dirige específicamente a la IL-1α. Recientemente se publicaron los resultados de un primer ensayo en hombres, en el que se inscribieron cincuenta y dos pacientes con cáncer metastásico en un estudio abierto de fase 1. El fármaco fue bien tolerado, se observaron respuestas tumorales y, curiosamente, el tratamiento se acompañó de un aumento del peso corporal magro.

El propósito de este estudio clínico es evaluar la seguridad y la eficacia de MABp1 en comparación con el placebo en pacientes con HS de moderada a grave que fracasaron en el tratamiento previo con regímenes antiTNF o que recayeron con regímenes antiTNF o que no han recibido tratamiento previo y no están dispuestos a recibir tratamiento subcutáneo con adalimumab. La razón detrás del éxito prometedor de MABp1 se basa en hallazgos recientes que muestran heterogeneidad de citocinas en lesiones cutáneas con varios pacientes que expresan concentraciones elevadas de TNFα en las lesiones y otros que expresan concentraciones bajas de TNFα pero concentraciones elevadas de IL-1α.