MABp1 BIJ HIDRADENITIS SUPPURATIVA REFRACTAIRE VOOR ADALIMUMAB

Hidradenitis suppurativa (HS) is een chronische verwoestende huidaandoening die gebieden treft die rijk zijn aan apocriene klieren. Er verschijnen knobbeltjes in de getroffen gebieden; ze worden geleidelijk gezwollen en scheuren met het vrijkomen van pus. Dit proces vindt herhaaldelijk plaats, wat leidt tot de vorming van het sinuskanaal en littekens. Dit ziekteverloop creëert een frustrerende situatie, niet alleen voor de patiënten maar ook voor artsen. Traditionele behandelingen omvatten korte antibioticakuren en chirurgische excisie. Terugval is echter de regel, zodat HS leidt tot ernstige aantasting van de kwaliteit van leven. De Dermatology Quality Life Index (DQLI) voor HS is 8,9, hoger dan elke andere huidaandoening.

Deze verwoestende aandoening is vaak verwaarloosd en als een zeldzame situatie beschouwd. HS lijkt echter zonder onderscheid de wereldbevolking te beïnvloeden. Een groot epidemiologisch onderzoek in Frankrijk meldt een ziekteprevalentie van 0,97%.

De exacte pathofysiologie van HS is onbekend. Er zijn zowel familiale als niet-familiale gevallen van HS. Familiale HS is minder dan 5% van de gevallen en wordt meestal geërfd via de dominante autosomale modus. Mutaties in genen die coderen voor het genencomplex van nicastrin-γ-secretase zijn overheersend in erfelijke HS. Er is echter weinig bekend over de genetische aanleg van niet-familiaire HS, die de overgrote meerderheid van de gevallen omvat. Er zijn twee onderzoeken door de onderzoekers uitgevoerd om de aanleg van HS te onderzoeken bij patiënten die single nucleotide polymorphisms (SNP's) dragen van genen die coderen voor pro-inflammatoire cytokines, namelijk TNF en IL-12RB1. De resultaten hebben aangetoond dat het dragen van haplotypes die SNP-allelen met een kleine frequentie in het promotorgebied van TNF bevatten, de kans op HS vergroot; bovendien is het minder waarschijnlijk dat deze patiënten reageren op behandeling met anti-TNF-middelen. Tegelijkertijd heeft haplotypering voor gen-SNP's van exon 7 en exon 10 van IL-12RB1, bestaande uit zeven constitutieve SNP's, aangetoond dat dragerschap van het h2-haplotype, samengesteld uit vier kleine frequentie-SNP-allelen, geassocieerd is met ernstiger ziektefenotypes. Deze resultaten wijzen op een sterke component van de implicatie van de aangeboren immuunresponsen in de pathogenese van HS. In combinatie hiermee en na een succesvolle fase II-studie, resulteerden de twee fase III PIONEER-onderzoeken in een significante verbetering van de patiënten na 12 weken behandeling met adalimumab. Een nieuwe score, HS clinical response (HiSCR)-score, werd in deze onderzoeken geïntroduceerd en wordt nu voorgesteld voor de evaluatie van de werkzaamheid van elke nieuwe formulering bij HS. Met behulp van deze score werd vastgesteld dat het slagingspercentage van adalimumab om na 12 weken behandeling een positieve HiSCR te bereiken tussen de 40 en 60% lag. Dit betekent dat verschillende patiënten niet reageren op de behandeling met adalimumab, terwijl anderen na een aanvankelijke respons kunnen terugvallen.

De onderzoekers hebben onlangs een fase 2, dubbelblinde, gerandomiseerde studie afgerond van de werkzaamheid van behandeling met anakinra, dagelijks 100 mg subcutaan toegediend gedurende 12 opeenvolgende weken, in vergelijking met placebo bij 19 patiënten; 10 werden toegewezen aan de placebo-arm en negen aan de anakinra-arm (EudraCT2011-005145-12, www.clinicaltrials.gov NCT01558375). De resultaten waren gunstig voor de klinische werkzaamheid van anakinra. Het primaire eindpunt gedefinieerd als ziekteactiviteit werd marginaal bereikt in de gemodificeerde intent-to-treat-populatie. Wat de secundaire eindpunten betreft, was de behandeling met anakinra zeer effectief wat betreft: a) verlenging van de tijd tot een nieuwe exacerbatie in vergelijking met de placebo-arm; en b) het moduleren van cytokinestimulatie vanuit perifere mononucleaire bloedcellen. Meer precies, de productie van interferon-γ was significant verminderd en de productie van IL-22 was verhoogd in vergelijking met de placebo-arm. De HiSCR-score was aanvankelijk niet opgenomen als eindpunt van de studie, omdat deze score nog niet was ontwikkeld toen de studie aan de autoriteiten werd voorgelegd. Retrospectieve validatie van de HiSCR-score toonde een significante vermindering in week 12 bij 7 patiënten (77,8%) behandeld met anakinra in vergelijking met drie patiënten (30%) behandeld met placebo (p: 0,039).

De aanzienlijke werkzaamheid van anakinra dat interleukine (IL)-1alpha (IL-1α) blokkeert, leidt ertoe dat IL-1α een belangrijke rol speelt bij de pathogenese van HS. MABp1 is een eersteklas echt menselijk monoklonaal antilichaam dat rechtstreeks uit een menselijke B-lymfocyt is gekloond en zich specifiek richt op IL-1α. Onlangs zijn resultaten gepubliceerd van een first-in-man trial, waarin tweeënvijftig patiënten met uitgezaaide kanker deelnamen aan een open-label fase 1-onderzoek. Het medicijn werd goed verdragen, tumorreacties werden waargenomen en interessant genoeg ging de behandeling gepaard met een toename van het magere lichaamsgewicht.

Het doel van deze klinische studie is het evalueren van de veiligheid en werkzaamheid van MABp1 in vergelijking met placebo bij patiënten met matige tot ernstige HS bij wie eerdere behandeling met antiTNF-regimes niet aansloeg of die terugvielen onder antiTNF-regimes of die nog niet eerder behandeld waren en niet bereid waren om subcutane behandeling met adalimumab krijgen. De grondgedachte achter het veelbelovende succes van MABp1 is gebaseerd op recente bevindingen die de heterogeniteit van cytokines in huidlaesies aantonen, waarbij verschillende patiënten enorme concentraties van TNFα in de laesies tot expressie brengen en anderen die lage concentraties van TNFα maar enorme concentraties van IL-1α tot expressie brengen.