Gemcabeenin teho ja turvallisuus potilailla, joilla on homotsygoottinen familiaalinen hyperkolesterolemia stabiililla, lipidejä alentavalla terapialla (COBALT-1)

Sisällyttämiskriteerit:

• Kirjallinen ja allekirjoitettu tietoinen suostumus (potilaan tai laillisen huoltajan toimesta) ennen tutkimuskohtaista toimenpidettä;
• Mies tai nainen ≥ 17-vuotias suostumushetkellä;
• HoFH:n diagnoosi geneettisellä vahvistuksella (mukaan lukien yhdisteen heterotsygoottisuus) tai kliininen diagnoosi, joka perustuu joko (1) aiemmin hoitamattomaan LDL-C-pitoisuuteen >500 mg/dl (12,92 mmol/L) sekä ksantooman esiintymiseen ennen 10 vuotta iässä tai todisteita heterotsygoottisesta familiaalisesta hyperkolesterolemiasta molemmilla vanhemmilla tai, jos historiaa ei ole saatavilla, (2) LDL-C > 300 mg/dL (7,76 mmol/L) maksimaalisesti siedetyllä lipidejä alentavalla lääkehoidolla;
• Tällä hetkellä vakaalla, vähärasvaisella ja vähäkolesterolisella ruokavaliolla yhdistettynä olemassa olevaan, säännösten hyväksymään, ei poissuljetun lipidejä alentavaan hoitoon (eli statiinit, monoklonaaliset vasta-aineet PCSK9:lle, kolesterolin imeytymisen estäjät, sappihappoja sitovat aineet tai nikotiinihappoa tai mikä tahansa niiden yhdistelmä) vakaana annoksena vähintään 4 viikkoa ennen seulontakäyntiä;
• Paaston LDL-C-arvo >130 mg/dL (3,36 mmol/L) seulontakäynnillä;
• Fyysinen tutkimus, mukaan lukien elintoiminnot, joka on normaalirajoissa tai tutkijan kliinisesti hyväksyttävissä;
• Paino ≥50 kg;
• Naispotilaat eivät saa olla raskaana tai imettävät. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti seulontakäynnillä ja negatiivinen virtsan mittatikku päivänä 1 ennen annostelua, jotta he voivat osallistua tutkimukseen. Naisia, jotka ovat kirurgisesti steriilejä tai joilla on kliinisesti todettu olevan postmenopausaalinen (eli dokumentoitu amenorrea ≥ 1 vuoden ajan ilman muita biologisia tai fysiologisia syitä), ei katsota olevan hedelmällisessä iässä; ja
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten on suostuttava käyttämään hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä koko tutkimuksen ajan ja 30 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen. Tätä tutkimusta varten tarvitaan kaksoisesteehkäisy.

Poissulkemiskriteerit:

• Primaarisen hyperlipoproteinemian muut muodot ja hyperkolesterolemian sekundaariset syyt (esim. nefroottinen oireyhtymä tai kilpirauhasen vajaatoiminta);
• Epänormaali maksan toimintakoe seulontakäynnillä (aspartaattiaminotransferaasi tai alaniiniaminotransferaasi > 2 × normaalin yläraja [ULN]; kokonaisbilirubiini > 1,5 × ULN; tai alkalinen fosfataasi > 2 × ULN iän ja sukupuolen normaaliarvojen perusteella). Potilaat, joiden bilirubiini on > 1,5 × ULN ja joilla on aiemmin ollut Gilbertin oireyhtymä, voidaan ottaa mukaan; refleksiivistä suoraa bilirubiinitestiä käytetään Gilbertin oireyhtymän vahvistamiseen;
• Keskivaikea (aste B) tai vaikea (aste C) krooninen maksan vajaatoiminta Child Pugh -luokituksen mukaan;
• Aktiivinen maksasairaus (esim. kirroosi, alkoholiperäinen maksasairaus, hepatiitti B-virus [HBV], hepatiitti C-virus [HCV], autoimmuunihepatiitti, maksan vajaatoiminta, maksasyövä), maksansiirto tai tiedossa oleva ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) diagnoosi );
• Triglyseridiarvo >400 mg/dl (4,52 mmol/L) seulontakäynnillä;
• Keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta määritellään arvioiduksi GFR:ksi <30 ml/min/1,73 m2 (laskettu kroonisen munuaistaudin epidemiologisen yhteistyön yhtälön avulla) seulontakäynnillä;
• Epänormaali virtsan analyysi (proteinuria, joka on suurempi kuin pieni määrä tai mikä tahansa uros tai ei-kuukautiset naiset, joilla on enemmän kuin pieni hematuria), vahvistettu refleksiivisellä virtsan proteiini:kreatiniini-suhdetestillä;
• Hallitsematon kilpirauhassairaus: kilpirauhasen liikatoiminta tai kilpirauhasen vajaatoiminta, jonka kilpirauhasta stimuloiva hormoni (TSH) määrittelee normaalin alarajan alapuolella tai >1,5 × ULN, vastaavasti seulontakäynnillä. Jos se on hallinnassa, hoidon tulee olla vakaa vähintään 3 kuukautta ennen seulontakäyntiä;
• Tyypin 1 diabetes mellitus tai hallitsematon tyypin 2 diabetes (hemoglobiini A1c [HbA1c]-arvo > 8 %) tai mikä tahansa diabeetikko, joka käyttää insuliinia ja/tai tiatsolidiinidioneja;
• New York Heart Associationin luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta;
• Sydäninfarkti, vaikea tai epästabiili angina pectoris, sepelvaltimon angioplastia, sepelvaltimon ohitusleikkaus tai muut merkittävät sydän- ja verisuonitapahtumat, jotka johtavat sairaalahoitoon 3 kuukauden sisällä seulontakäynnistä. Potilaat, joilla on riittävästi hoidettu stabiili angina pectoris, voidaan tutkijan arvion mukaan ottaa mukaan;
• Hallitsematon sydämen rytmihäiriö tai pitkittynyt QT seulontakäynnillä tai päivänä 1 ennen EKG:n annosta (QTcF > 450 ms miehillä ja > 470 ms naisilla) tai suvussa on ollut pitkittynyt QT tai selittämätön äkillinen sydänkuolema;
• Hallitsematon verenpaine, joka määritellään istuvan systolisen verenpaineeksi > 180 mmHg tai diastoliseksi verenpaineeksi > 110 mmHg ja varmistetaan toistuvalla mittauksella;
• Tällä hetkellä syöpähoitoja saava tai tutkijan mielestä uusiutumisriski äskettäin sairastuneen syövän vuoksi;
• fibraattilipidipitoisuutta alentavan aineen käyttö 6 viikkoa ennen seulontakäyntiä;
• Yliherkkyys jollekin fibraattilipidiä alentaville aineille tai aiemmin esiintynyt merkittäviä haittavaikutuksia niille;
• afereesin (LDL tai plasma) käyttö 8 viikkoa ennen seulontakäyntiä;
• lomitapidin käyttö 2 kuukautta ennen seulontakäyntiä;
• mipomerseenin käyttö 5 kuukautta ennen seulontakäyntiä;
• Kaikkien poissuljettujen lääkkeiden tai lisäravinteiden (esim. voimakkaiden sytokromi P450 [CYP] 3A4:n estäjien) käyttö;
• Huumeiden tai alkoholin väärinkäyttö kuluneen vuoden aikana tai kyvyttömyys noudattaa protokollan vaatimuksia, mukaan lukien aiherajoitukset;
• Aiemmin käsitelty gemcabeenilla;
• Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimusaineen tai laitteen kliiniseen tutkimukseen samanaikaisesti tai kuukauden sisällä ennen seulontakäyntiä tai tutkittavan aineen käyttö kuukauden tai 5 puoliintumisajan (jos tiedossa) sisällä ennen seulontakäyntiä sen mukaan kumpi on pidempi ; tai
• Mikä tahansa muu löydös, joka tutkijan mielestä vaarantaisi potilaan turvallisuuden tai osallistumisen tutkimukseen.