Effekt och säkerhet av Gemcabene hos patienter med homozygot familjär hyperkolesterolemi på stabil, lipidsänkande terapi (COBALT-1)

Inklusionskriterier:

• Tillhandahållande av skriftligt och undertecknat informerat samtycke (av patient eller vårdnadshavare) före någon studiespecifik procedur;
• Man eller kvinna ≥17 år vid tidpunkten för samtycke;
• Diagnos av HoFH genom genetisk bekräftelse (inklusive sammansatt heterozygositet) eller en klinisk diagnos baserad på antingen (1) en historia av en obehandlad LDL-C-koncentration >500 mg/dL (12,92 mmol/L) tillsammans med endera uppkomsten av xantom före 10 år ålder, eller tecken på heterozygot familjär hyperkolesterolemi hos båda föräldrarna eller, om historia inte är tillgänglig, (2) LDL-C >300 mg/dL (7,76 mmol/L) vid maximalt tolererad lipidsänkande läkemedelsbehandling;
• Går för närvarande på en stabil diet med låg fetthalt och låg kolesterol i kombination med en redan existerande, regulatoriskt godkänd, inte utesluten lipidsänkande terapi (dvs statiner, monoklonala antikroppar mot PCSK9, kolesterolabsorptionshämmare, gallsyrabindare, eller nikotinsyra, eller någon kombination därav) i en stabil dos i minst 4 veckor före screeningbesöket;
• Fastande LDL-C-värde >130 mg/dL (3,36 mmol/L) vid screeningbesöket;
• Fysisk undersökning, inklusive vitala tecken, som är inom normala gränser eller kliniskt godtagbar för utredaren;
• Vikt ≥50 kg;
• Kvinnliga patienter får inte vara gravida eller ammande. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest vid screeningbesöket och negativt urinsticka på dag 1 före dosering för att kvalificera sig för studien. Kvinnor som är kirurgiskt sterila eller kliniskt bekräftats vara postmenopausala (dvs. dokumenterad amenorré i ≥1 år i frånvaro av andra biologiska eller fysiologiska orsaker) anses inte vara i fertil ålder; och
• Kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda acceptabla preventivmedel under hela studiens varaktighet och i 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet. För denna studie krävs dubbelbarriär preventivmedel.

Exklusions kriterier:

• Andra former av primär hyperlipoproteinemi och sekundära orsaker till hyperkolesterolemi (t.ex. nefrotiskt syndrom eller hypotyreos);
• Onormalt leverfunktionstest vid screeningbesöket (aspartataminotransferas eller alaninaminotransferas >2 × den övre normalgränsen [ULN]; totalt bilirubin >1,5 × ULN; eller alkaliskt fosfatas >2 × ULN baserat på normala värden för ålder och kön). Patienter med bilirubin >1,5 × ULN och tidigare Gilberts syndrom kan inkluderas; reflexiv direkt bilirubintestning kommer att användas för att bekräfta Gilberts syndrom;
• Måttlig (Grad B) eller svår (Grad C) kronisk leverfunktionsnedsättning enligt Child Pugh-klassificeringen;
• Aktiv leversjukdom (t.ex. skrumplever, alkoholisk leversjukdom, hepatit B-virus [HBV], hepatit C-virus [HCV], autoimmun hepatit, leversvikt, levercancer), historia av levertransplantation eller känd diagnos av humant immunbristvirus (HIV) );
• Triglyceridvärde >400 mg/dL (4,52 mmol/L) vid screeningbesöket;
• Måttlig till svår njurinsufficiens definierad som en uppskattad GFR <30 ml/min/1,73 m2 (beräknat med hjälp av ekvationen The Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) vid screeningbesöket;
• Onormal urinanalys (proteinuri större än spår eller någon manlig eller icke-menstruerande kvinna med mer än spår av hematuri), bekräftad av reflexiv urinprotein:kreatinin-förhållandetestning;
• Okontrollerad sköldkörtelsjukdom: hypertyreos eller hypotyreos definierad av sköldkörtelstimulerande hormon (TSH) under den nedre normalgränsen respektive >1,5 × ULN vid screeningbesöket. Om den kontrolleras bör behandlingen vara stabil i minst 3 månader före screeningbesöket;
• Typ 1-diabetes mellitus eller okontrollerad typ 2-diabetes mellitus (hemoglobin A1c [HbA1c]-värde >8%), eller någon diabetespatient som tar insulin och/eller tiazolidindioner;
• New York Heart Association klass III eller IV hjärtsvikt;
• Hjärtinfarkt, svår eller instabil angina pectoris, kranskärlsplastik, kranskärlsbypasstransplantat eller andra större kardiovaskulära händelser som resulterar i sjukhusvistelse inom 3 månader efter screeningbesöket. Patienter med adekvat behandlad stabil angina, enligt utredarens bedömning, kan inkluderas;
• Okontrollerad hjärtarytmi eller förlängd QT vid screeningbesöket eller dag 1 före doserings-EKG (QTcF >450 msek för män och >470 msek för kvinnor) eller känd familjehistoria med förlängd QT eller oförklarlig plötslig hjärtdöd;
• Okontrollerad hypertoni, definierad som sittande systoliskt blodtryck >180 mmHg eller diastoliskt blodtryck >110 mmHg, och bekräftat genom upprepad mätning;
• Får för närvarande cancerbehandlingar eller, enligt utredarens uppfattning, risk för återfall för nyligen genomförd cancer;
• Användning av fibratlipidsänkande medel 6 veckor före screeningbesöket;
• Överkänslighet mot eller en historia av betydande biverkningar mot något fibratlipidsänkande medel;
• Användning av aferes (LDL eller plasma) 8 veckor före screeningbesöket;
• Användning av lomitapid 2 månader före screeningbesöket;
• Användning av mipomersen 5 månader före screeningbesöket;
• Användning av eventuella uteslutna mediciner eller kosttillskott (t.ex. potenta cytokrom P450 [CYP] 3A4-hämmare);
• Historik om drog- eller alkoholmissbruk under det senaste året eller oförmåga att följa protokollkrav, inklusive ämnesbegränsningar;
• Tidigare behandlad med gemcabene;
• Deltagande i en annan klinisk studie av ett prövningsmedel eller apparat samtidigt eller inom 1 månad före screeningbesöket, eller användning av ett prövningsmedel inom 1 månad eller 5 halveringstider (om kända), beroende på vilket som är längre, före screeningbesöket ; eller
• Alla andra fynd som, enligt utredarens åsikt, skulle äventyra patientens säkerhet eller deltagande i studien.