Wirksamkeit und Sicherheit von Gemcabene bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie unter stabiler, lipidsenkender Therapie (COBALT-1)

Einschlusskriterien:

• Bereitstellung einer schriftlichen und unterzeichneten Einverständniserklärung (vom Patienten oder Erziehungsberechtigten) vor jedem studienspezifischen Verfahren;
• Männlich oder weiblich ≥ 17 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung;
• Diagnose von HoFH durch genetische Bestätigung (einschließlich zusammengesetzter Heterozygotie) oder eine klinische Diagnose basierend auf entweder (1) einer Vorgeschichte einer unbehandelten LDL-C-Konzentration > 500 mg/dl (12,92 mmol/l) zusammen mit dem Auftreten eines Xanthoms vor 10 Jahren des Alters oder Anzeichen einer heterozygoten familiären Hypercholesterinämie bei beiden Elternteilen oder, falls keine Anamnese verfügbar ist, (2) LDL-C > 300 mg/dl (7,76 mmol/l) unter maximal verträglicher lipidsenkender Arzneimitteltherapie;
• Derzeit auf einer stabilen, fett- und cholesterinarmen Diät in Kombination mit einer bereits bestehenden, behördlich zugelassenen, nicht ausgeschlossenen lipidsenkenden Therapie (d. h. Statine, monoklonale Antikörper gegen PCSK9, Cholesterinabsorptionshemmer, Gallensäure-Sequestriermittel usw.) Nikotinsäure oder eine beliebige Kombination davon) in einer stabilen Dosis für mindestens 4 Wochen vor dem Screening-Besuch;
• Nüchtern-LDL-C-Wert >130 mg/dL (3,36 mmol/L) beim Screening-Besuch;
• Körperliche Untersuchung, einschließlich Vitalfunktionen, die innerhalb normaler Grenzen liegt oder für den Prüfer klinisch akzeptabel ist;
• Gewicht ≥50 kg;
• Weibliche Patienten dürfen nicht schwanger sein oder stillen. Um sich für die Studie zu qualifizieren, müssen Frauen im gebärfähigen Alter beim Screening-Besuch einen negativen Serumschwangerschaftstest und am ersten Tag vor der Dosierung einen negativen Urintest vorweisen. Frauen, die chirurgisch unfruchtbar sind oder bei denen klinisch bestätigt wurde, dass sie postmenopausal sind (d. h. eine dokumentierte Amenorrhoe seit ≥ 1 Jahr ohne andere biologische oder physiologische Ursachen), gelten nicht als gebärfähig; Und
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der gesamten Studiendauer und 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments akzeptable Verhütungsmethoden anzuwenden. Für diese Studie ist eine Verhütung mit doppelter Barriere erforderlich.

Ausschlusskriterien:

• Andere Formen der primären Hyperlipoproteinämie und sekundäre Ursachen der Hypercholesterinämie (z. B. nephrotisches Syndrom oder Hypothyreose);
• Abnormaler Leberfunktionstest beim Screening-Besuch (Aspartat-Aminotransferase oder Alanin-Aminotransferase > 2 × die Obergrenze des Normalwerts [ULN]; Gesamtbilirubin > 1,5 × ULN; oder alkalische Phosphatase > 2 × ULN basierend auf geeigneten Normalwerten für Alter und Geschlecht). Patienten mit Bilirubin > 1,5 × ULN und Vorgeschichte eines Gilbert-Syndroms können eingeschlossen werden; Zur Bestätigung des Gilbert-Syndroms werden reflexive direkte Bilirubintests durchgeführt.
• Mittelschwere (Grad B) oder schwere (Grad C) chronische Leberfunktionsstörung gemäß der Child-Pugh-Klassifikation;
• Aktive Lebererkrankung (z. B. Leberzirrhose, alkoholische Lebererkrankung, Hepatitis-B-Virus [HBV], Hepatitis-C-Virus [HCV], Autoimmunhepatitis, Leberversagen, Leberkrebs), Lebertransplantation in der Vorgeschichte oder bekannte Diagnose des humanen Immundefizienzvirus (HIV). );
• Triglyceridwert >400 mg/dL (4,52 mmol/L) beim Screening-Besuch;
• Mittelschwere bis schwere Niereninsuffizienz, definiert als geschätzte GFR <30 ml/min/1,73 m2 (berechnet anhand der Gleichung „Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration“) beim Screening-Besuch;
• Abnormale Urinanalyse (Proteinurie größer als Spuren oder jede männliche oder nicht menstruierende Frau mit mehr als Spuren Hämaturie), bestätigt durch reflexive Urin-Protein:Kreatinin-Verhältnistests;
• Unkontrollierte Schilddrüsenerkrankung: Hyperthyreose oder Hypothyreose, definiert durch das Schilddrüsen-stimulierende Hormon (TSH), das beim Screening-Besuch unter der unteren Normgrenze bzw. > 1,5 × ULN liegt. Bei kontrollierter Behandlung sollte die Behandlung vor dem Screening-Besuch mindestens 3 Monate lang stabil sein;
• Diabetes mellitus Typ 1 oder unkontrollierter Diabetes mellitus Typ 2 (Hämoglobin A1c [HbA1c]-Wert > 8 %) oder jeder Diabetiker, der Insulin und/oder Thiazolidindione einnimmt;
• Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association;
• Myokardinfarkt, schwere oder instabile Angina pectoris, Koronarangioplastie, Bypass-Transplantation der Koronararterien oder andere schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse, die innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening-Besuch zu einem Krankenhausaufenthalt führen. Patienten mit angemessen behandelter stabiler Angina pectoris können gemäß Einschätzung des Prüfarztes eingeschlossen werden;
• Unkontrollierte Herzrhythmusstörungen oder verlängerte QT-Zeit beim Screening-Besuch oder Tag 1 vor der EKG-Dosierung (QTcF >450 ms bei Männern und >470 ms bei Frauen) oder bekannte familiäre Vorgeschichte einer verlängerten QT-Zeit oder eines ungeklärten plötzlichen Herztodes;
• Unkontrollierte Hypertonie, definiert als sitzender systolischer Blutdruck >180 mmHg oder diastolischer Blutdruck >110 mmHg, bestätigt durch wiederholte Messung;
• Sie erhalten derzeit eine Krebsbehandlung oder sind nach Ansicht des Prüfarztes einem Rückfallrisiko aufgrund einer kürzlich aufgetretenen Krebserkrankung ausgesetzt.
• Verwendung eines Fibrat-Lipidsenkers 6 Wochen vor dem Screening-Besuch;
• Überempfindlichkeit gegen ein Fibrat-Lipid-senkendes Mittel oder eine Vorgeschichte schwerwiegender Nebenwirkungen;
• Verwendung von Apherese (LDL oder Plasma) 8 Wochen vor dem Screening-Besuch;
• Anwendung von Lomitapid 2 Monate vor dem Screening-Besuch;
• Anwendung von Mipomersen 5 Monate vor dem Screening-Besuch;
• Verwendung aller ausgeschlossenen Medikamente oder Nahrungsergänzungsmittel (z. B. starke Cytochrom P450 [CYP] 3A4-Inhibitoren);
• Vorgeschichte von Drogen- oder Alkoholmissbrauch im letzten Jahr oder Unfähigkeit, die Protokollanforderungen einzuhalten, einschließlich Themenbeschränkungen;
• Zuvor mit Gemcabene behandelt;
• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie zu einem Prüfpräparat oder -gerät gleichzeitig oder innerhalb eines Monats vor dem Screening-Besuch oder Verwendung eines Prüfpräparats innerhalb von 1 Monat oder 5 Halbwertszeiten (falls bekannt), je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor dem Screening-Besuch ; oder
• Jeder andere Befund, der nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Patienten oder seine Teilnahme an der Studie gefährden würde.