A Gemcabene hatékonysága és biztonságossága homozigóta családi hiperkoleszterinémiában szenvedő betegeknél stabil, lipidcsökkentő terápián (COBALT-1)

Bevételi kritériumok:

• Írásbeli és aláírt tájékoztatáson alapuló beleegyezés megadása (beteg vagy törvényes gyám részéről) bármely vizsgálatspecifikus eljárás előtt;
• Férfi vagy nő ≥17 éves a beleegyezés időpontjában;
• A HoFH diagnózisa genetikai megerősítéssel (beleértve a vegyület heterozigótását is) vagy olyan klinikai diagnózissal, amely (1) a kezeletlen LDL-C-koncentráció >500 mg/dl (12,92 mmol/L) anamnézisén alapul, valamint a xantóma 10 év előtti megjelenése életkor, vagy heterozigóta familiáris hiperkoleszterinémia bizonyítéka mindkét szülőnél, vagy ha az anamnézis nem áll rendelkezésre, (2) LDL-C >300 mg/dL (7,76 mmol/L) maximálisan tolerálható lipidcsökkentő gyógyszeres terápia mellett;
• Jelenleg stabil, zsírszegény, alacsony koleszterintartalmú diétán, egy már meglévő, hatóságilag jóváhagyott, nem kizárt lipidcsökkentő terápiával kombinálva (azaz sztatinok, PCSK9 elleni monoklonális antitestek, koleszterin felszívódás gátlók, epesav megkötő szerek, ill. nikotinsav vagy ezek bármely kombinációja) stabil dózisban legalább 4 hétig a szűrővizsgálat előtt;
• Éhgyomri LDL-C érték >130 mg/dL (3,36 mmol/L) a szűrési látogatáson;
• Fizikai vizsgálat, beleértve az életjeleket is, amely a normál határokon belül van vagy klinikailag elfogadható a vizsgáló számára;
• Súly ≥50 kg;
• A nőbetegek nem lehetnek terhesek vagy szoptatnak. A fogamzóképes nőknek negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük a Szűrőlátogatás alkalmával és negatív vizeletmérő pálcával az adagolás előtti 1. napon ahhoz, hogy jogosultak legyenek a vizsgálatra. Azok a nők, akik műtétileg sterilek vagy klinikailag igazoltan posztmenopauzás (vagyis ≥1 évig dokumentált amenorrhoea egyéb biológiai vagy fiziológiai okok hiányában), nem tekinthetők fogamzóképesnek; és
• A fogamzóképes korú nőknek bele kell egyezniük, hogy elfogadható fogamzásgátlási módszereket alkalmazzanak a vizsgálat teljes időtartama alatt és a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 30 napig. Ehhez a vizsgálathoz kettős korlátos fogamzásgátlásra van szükség.

Kizárási kritériumok:

• Az elsődleges hiperlipoproteinémia egyéb formái és a hiperkoleszterinémia másodlagos okai (például nefrotikus szindróma vagy hypothyreosis);
• Kóros májfunkciós teszt a szűrővizsgálat alkalmával (aszpartát-aminotranszferáz vagy alanin-aminotranszferáz > a normálérték felső határának 2-szerese [ULN]; összbilirubin >1,5 × ULN; vagy alkalikus foszfatáz >2 × ULN a megfelelő életkor és nem normálértékei alapján). Azok a betegek, akiknek bilirubinszintje > 1,5 × ULN, és akiknek a kórtörténetében Gilbert-szindróma szerepel; reflexív direkt bilirubin tesztet alkalmaznak a Gilbert-szindróma megerősítésére;
• Mérsékelt (B fokú) vagy súlyos (C fokú) krónikus májkárosodás a Child Pugh besorolás szerint;
• Aktív májbetegség (pl. cirrhosis, alkoholos májbetegség, hepatitis B vírus [HBV], hepatitis C vírus [HCV], autoimmun hepatitis, májelégtelenség, májrák), májtranszplantáció vagy humán immunhiány vírus (HIV) ismert diagnózisa );
• A trigliceridek értéke >400 mg/dl (4,52 mmol/L) a szűrési látogatáson;
• Közepesen súlyos vagy súlyos veseelégtelenség esetén a becsült GFR <30 ml/perc/1,73 m2 (a krónikus vesebetegség járványügyi együttműködési egyenletével számítva) a szűrőlátogatás alkalmával;
• Rendellenes vizeletvizsgálat (nyomokban nagyobb proteinuria vagy bármely férfi vagy nem menstruáló nő nyomokban nagyobb haematuria esetén), amelyet reflexív vizeletfehérje:kreatinin arány vizsgálattal igazoltak;
• Nem kontrollált pajzsmirigybetegség: pajzsmirigy-túlműködés vagy pajzsmirigy alulműködés, amelyet a pajzsmirigy-stimuláló hormon (TSH) határoz meg a normál alsó határa alatt, illetve a normálérték felső határának >1,5-szerese alatt a szűrővizsgálaton. Ha kontrollált, a kezelésnek stabilnak kell lennie legalább 3 hónapig a szűrővizsgálat előtt;
• 1-es típusú diabetes mellitus vagy nem kontrollált 2-es típusú diabetes mellitus (hemoglobin A1c [HbA1c] érték >8%), vagy bármely cukorbeteg, aki inzulint és/vagy tiazolidindiont szed;
• New York Heart Association III. vagy IV. osztályú szívelégtelenség;
• Szívinfarktus, súlyos vagy instabil angina pectoris, szívkoszorúér-angioplasztika, koszorúér bypass graft vagy más súlyos kardiovaszkuláris esemény, amely a szűrővizsgálatot követő 3 hónapon belül kórházi kezelést eredményezett. A vizsgálói értékelés szerint megfelelően kezelt stabil anginában szenvedő betegek is bevonhatók;
• Kontrollálatlan szívritmuszavar vagy megnyúlt QT a szűrővizsgálaton vagy az EKG beadása előtti 1. napon (QTcF >450 msec férfiaknál és >470 msec nőknél), vagy ismert családi anamnézisben megnyúlt QT vagy megmagyarázhatatlan hirtelen szívhalál;
• Kontrollálatlan magas vérnyomás, amelyet ülő szisztolés vérnyomás >180 Hgmm vagy diasztolés vérnyomás >110 Hgmm határoz meg, és ismételt méréssel igazolják;
• Jelenleg rákkezelésben részesül, vagy a vizsgáló véleménye szerint a közelmúltban kialakult rák miatt kiújulásának kockázata;
• fibrát lipidcsökkentő szer használata 6 héttel a szűrővizsgálat előtt;
• Bármely fibrát lipidcsökkentő szerrel szembeni túlérzékenység vagy a kórtörténetben szereplő jelentős mellékhatások;
• aferézis (LDL vagy plazma) alkalmazása 8 héttel a szűrővizsgálat előtt;
• lomitapid alkalmazása 2 hónappal a Szűrőlátogatás előtt;
• a mipomersen alkalmazása 5 hónappal a szűrési látogatás előtt;
• Kizárt gyógyszerek vagy kiegészítők (pl. erős citokróm P450 [CYP] 3A4 gátlók) használata;
• Az elmúlt egy évben kábítószerrel vagy alkohollal való visszaélés előzménye, vagy nem volt képes megfelelni a protokoll követelményeinek, beleértve a tantárgyi korlátozásokat;
• Korábban gemkabénnel kezelték;
• Vizsgálati szerrel vagy eszközzel végzett másik klinikai vizsgálatban való részvétel a szűrővizittel egyidejűleg vagy azt megelőző 1 hónapon belül, vagy vizsgálati szer használata a szűrőlátogatást megelőző 1 hónapon vagy 5 felezési időn belül (ha ismert) attól függően, hogy melyik a hosszabb. ; vagy
• Minden egyéb olyan megállapítás, amely a Vizsgáló véleménye szerint veszélyeztetné a beteg biztonságát vagy a vizsgálatban való részvételét.