Allopurinolin ja febuksostaatin vaikutus 2,8-dihydroksiadeniinin erittymiseen virtsaan

Tämä esittelevä pilottitutkimus oli avoin, risteävä, yhden keskuksen ja ei-satunnaistettu kliininen tutkimus, jonka tarkoituksena oli verrata tavanomaisesti käytettyjen allopurinolin (400 mg/vrk) ja febuksostaatin (80 mg/vrk) vaikutusta virtsaan. DHA:n erittyminen potilailla, joilla on APRT-puutos. Tutkimus tehtiin toukokuun 2013 ja toukokuun 2015 välisenä aikana, koska osallistujat ilmoittautuivat eri aikoina. Ainoa tutkimuspaikka oli Landspitali - Islannin kansallinen yliopistosairaala Reykjavikissa, Islannissa. National Institutes of Healthin muodostama Data (Observational) Safety Monitoring Board (D/OSMB) oli vastuussa tämän kliinisen tutkimuksen tietoturvallisuuden seurantasuunnitelmasta. Valvontalautakunta tarkasteli kaikkien haittatapahtumien kertymistä, mallia ja esiintymistiheyttä sekä protokollien noudattamista 6–12 kuukauden välein. Kaikki tutkittavat antoivat kirjallisen tietoisen suostumuksen osallistumiseensa.

Tutkimukseen osallistujat valittiin potilaiden ryhmästä, joilla oli vahvistettu APRT-puutos ja joka oli ilmoittautunut National Institutes of Healthin tukemaan harvinaisten munuaiskivikonsortion (RKSC, http://www.rarekidneystones.org/) APRT-puutosrekisteriin. APRT-puutoksen varmistus perustui tunnettujen bialleelisten patogeenisten APRT-mutaatioiden tai puuttuvan APRT-entsyymiaktiivisuuden määrittämiseen. Osallistujat olivat oikeutettuja mukaan, jos he a) saivat tällä hetkellä allopurinolihoitoa (tällä hetkellä suositeltu hoito potilaille, joilla on APRT-puutos); b) olivat halukkaita keskeyttämään allopurinolihoitonsa yhteensä 3 viikoksi alla kuvatulla tavalla ja c) olivat vähintään 18-vuotiaita. Muita poissulkemiskriteerejä ei ollut, jos yllä olevat sisällyttämiskriteerit täyttyivät.

Tutkimustoimenpiteet 7 päivän pesujakson jälkeen kaikille suostumuksen saaneille koehenkilöille määrättiin 400 mg allopurinolia yhtenä vuorokautisena annoksena 14 päivän ajan. Toisen 7 päivän poistumisjakson jälkeen kaikille koehenkilöille määrättiin 80 mg febuksostaattia yhtenä vuorokautisena annoksena vielä 14 päivän ajan. 24 tunnin ja ensimmäiset aamuvirtsanäytteet kerättiin ensimmäisen huuhtelujakson lopussa ja allopurinoli- ja febuksostaattihoitojaksojen lopussa (päivät 7, 21 ja 42). Ruokavalion puriinin saannin mahdollisen haitallisen vaikutuksen minimoimiseksi tuloksiin osallistujia pyydettiin pitämään ruokakirjaa, kun he keräsivät ensimmäisen 24 tunnin virtsanäytteen, ja noudattamaan samaa ruokavaliota, kun he keräsivät kaksi muuta 24 tunnin virtsanäytettä. Tutkimusjakson aikana ei toteutettu muita toimenpiteitä ravinnon puriinin saannin kontrolloimiseksi. Tutkimuksen lopussa kaikkia potilaita kehotettiin palaamaan tavanomaiseen allopurinolin annostusohjelmaan.

Mittaukset Virtsan DHA mitattiin käyttämällä nopeaa ja vankkaa ultrasuuritehoista nestekromatografiaa - sähkösumutus-tandemmassaspektrometriaa (UPLC-MS/MS), jonka ryhmämme on äskettäin kehittänyt. Virtsan DHA:n 24 tunnin erittyminen (mg/24 tuntia) mitattiin ja virtsan DHA:n ja kreatiniinin välinen suhde (mg/mmol) laskettiin ensimmäisissä aamuvirtsanäytteissä. Virtsan ja seerumin kreatiniinipitoisuudet mitattiin isotooppilaimennusmassaspektrometrialla (IDMS) standardoidulla laboratoriomenetelmällä.

Tulosmittaukset Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma on DHA:n erittyminen virtsaan 24 tuntia ja potilailla, jotka ottavat kahta tutkimuslääkettä, allopurinolia (vuorokausiannos 400 mg) ja febuksostaattia (vuorokausiannos 80 mg), arvioitiin kunkin 14 päivän lääkehoitojakson lopussa.

Tilastollinen analyysi Tiedot esitetään virtsan DHA-erityksenä (mg/vrk) ajoitetuille keräyksille ja virtsan DHA:n ja kreatiniinin suhteena ensimmäisissä aamuvirtsanäytteissä. Koko ryhmän tiedot esitetään mediaanina (vaihteluvälinä). Eroja virtsan DHA:n erittymisen mediaanissa ja virtsan DHA:n ja kreatiniinin välisessä suhteessa, ilman lääkehoitoa ja kahdessa tutkimuslääkkeessä, febuksostaatissa ja allopurinolissa, verrattiin parilliseen t-testiin.