Effet de l'allopurinol et du fébuxostat sur l'excrétion urinaire de 2,8-dihydroxyadénine

Cette étude pilote exploratoire était un essai clinique ouvert, croisé, monocentrique et non randomisé visant à comparer l'effet des doses standard d'allopurinol (400 mg/jour) et de fébuxostat (80 mg/jour) sur la fonction urinaire Excrétion de DHA chez les patients présentant un déficit en APRT. L'étude a été menée entre mai 2013 et mai 2015, les participants ayant été recrutés à des moments différents. Le seul site d'étude était Landspitali - L'hôpital universitaire national d'Islande à Reykjavik, en Islande. Le Data (Observational) Safety Monitoring Board (D/OSMB) constitué par les National Institutes of Health était responsable de la surveillance du plan de surveillance de la sécurité des données pour cet essai clinique. Le comité de surveillance a examiné l'accumulation, les schémas et les fréquences de tous les événements indésirables, ainsi que la conformité au protocole tous les 6 à 12 mois. Tous les sujets de l'étude ont donné un consentement éclairé écrit pour leur participation.

Les participants à l'étude ont été recrutés à partir d'un groupe de patients présentant un déficit confirmé en APRT inscrits dans le registre des déficits en APRT du National Institutes of Health du Rare Kidney Stone Consortium (RKSC, http://www.rarekidneystones.org/). La confirmation du déficit en APRT était basée sur la détermination de mutations APRT pathogènes bialléliques connues ou d'une activité enzymatique APRT absente. Les participants étaient éligibles pour l'inclusion s'ils a) recevaient actuellement un traitement à l'allopurinol (le traitement actuellement recommandé pour les patients présentant un déficit en APRT) ; b) étaient disposés à interrompre leur traitement à l'allopurinol pendant un total de 3 semaines, comme indiqué ci-dessous et c) étaient âgés d'au moins 18 ans. Il n'y avait pas d'autres critères d'exclusion si les critères d'inclusion ci-dessus étaient remplis.

Interventions de l'étude Après une période de sevrage de 7 jours, tous les sujets consentants se sont vu prescrire 400 mg d'allopurinol en une dose quotidienne unique pendant 14 jours. Après une deuxième période de sevrage de 7 jours, tous les sujets se sont vu prescrire 80 mg de fébuxostat en une seule dose quotidienne pendant 14 jours supplémentaires. Des échantillons d'urine de vingt-quatre heures et du premier matin ont été prélevés à la fin de la première période de sevrage et à la fin des périodes de traitement à l'allopurinol et au fébuxostat, respectivement (jours 7, 21 et 42). Afin de minimiser l'effet indésirable potentiel de l'apport alimentaire en purine sur les résultats, les participants ont été invités à tenir un registre alimentaire pendant qu'ils recueillaient le premier échantillon d'urine de 24 heures et à suivre le même régime lorsqu'ils recueillaient les deux autres échantillons d'urine de 24 heures. Aucune autre mesure n'a été prise pour contrôler l'apport alimentaire en purine pendant la période d'étude. À la fin de l'étude, tous les patients ont été invités à reprendre leurs schémas posologiques habituels d'allopurinol.

Mesures Le DHA urinaire a été mesuré à l'aide d'une chromatographie liquide à ultra haute puissance rapide et robuste - spectrométrie de masse en tandem à électrospray (UPLC-MS/MS)), récemment développée par notre groupe. L'excrétion urinaire de DHA sur 24 heures (mg/24 heures) a été mesurée et le rapport DHA/créatinine urinaire (mg/mmol) dans les premiers échantillons d'urine du matin a été calculé. Les concentrations de créatinine urinaire et sérique ont été mesurées à l'aide d'une méthode de laboratoire normalisée par spectrométrie de masse à dilution isotopique (IDMS).

Mesures des résultats Le critère d'évaluation principal de l'essai est l'excrétion urinaire de DHA sur 24 heures et chez les patients prenant les deux médicaments à l'étude, l'allopurinol (dose quotidienne de 400 mg) et le fébuxostat (dose quotidienne de 80 mg), évaluée à la fin de chaque période de traitement médicamenteux de 14 jours.

Analyse statistique Les données sont présentées sous forme d'excrétion urinaire de DHA (mg/jour) pour les collectes chronométrées et le rapport DHA/créatinine urinaire dans les premiers échantillons d'urine du matin. Les données pour l'ensemble du groupe sont présentées sous forme de médiane (gamme). Les différences dans l'excrétion urinaire médiane de DHA et le rapport DHA/créatinine urinaire, hors pharmacothérapie et sur les deux médicaments à l'étude, le fébuxostat et l'allopurinol, ont été comparées avec un test t apparié.