Effect van allopurinol en febuxostat op de uitscheiding van 2,8-dihydroxyadenine in de urine

Deze verkennende pilootstudie was een open-label, cross-over, single-center en niet-gerandomiseerd klinisch onderzoek, opgezet om het effect van de standaard gebruikte doses allopurinol (400 mg/dag) en febuxostat (80 mg/dag) op de urinewegen te vergelijken. DHA-uitscheiding bij patiënten met APRT-deficiëntie. De studie werd uitgevoerd tussen mei 2013 en mei 2015 omdat deelnemers op verschillende tijdstippen waren ingeschreven. De enige onderzoekslocatie was Landspitali - het nationale universitaire ziekenhuis van IJsland in Reykjavik, IJsland. De Data (Observational) Safety Monitoring Board (D/OSMB), opgericht door de National Institutes of Health, had toezichthoudende verantwoordelijkheid op het Data Safety Monitoring Plan voor deze klinische studie. De Monitoring Board beoordeelde de opbouw, patronen en frequenties van alle bijwerkingen en de naleving van het protocol elke 6-12 maanden. Alle proefpersonen gaven een schriftelijke geïnformeerde toestemming voor hun deelname.

Deelnemers aan de studie werden gerekruteerd uit een groep patiënten met bevestigde APRT-deficiëntie die waren ingeschreven in de door de National Institutes of Health ondersteunde APRT-deficiëntieregistratie van het Rare Kidney Stone Consortium (RKSC, http://www.rarekidneystones.org/). Bevestiging van APRT-deficiëntie was gebaseerd op de bepaling van bekende biallelische pathogene APRT-mutaties of afwezige APRT-enzymactiviteit. Deelnemers kwamen in aanmerking voor deelname als ze a) momenteel allopurinoltherapie kregen (de momenteel aanbevolen behandeling voor patiënten met APRT-deficiëntie); b) bereid waren hun behandeling met allopurinol gedurende in totaal 3 weken te onderbreken, zoals hieronder beschreven, en c) ten minste 18 jaar oud waren. Er waren geen andere uitsluitingscriteria als aan de bovenstaande inclusiecriteria was voldaan.

Studie-interventies Na een wash-outperiode van 7 dagen kregen alle proefpersonen die daarmee instemden gedurende 14 dagen 400 mg allopurinol in een enkele dagelijkse dosis voorgeschreven. Na een tweede wash-outperiode van 7 dagen kregen alle proefpersonen gedurende nog eens 14 dagen 80 mg febuxostat in een enkele dagelijkse dosis voorgeschreven. Aan het einde van de eerste wash-outperiode en aan het einde van de behandelingsperioden met allopurinol en febuxostat respectievelijk (dag 7, 21 en 42) werden 24-uurs- en eerste ochtendurinemonsters verzameld. Om het mogelijke nadelige effect van purine-inname via de voeding op de resultaten te minimaliseren, werd de deelnemers gevraagd om een ​​voedselregistratie bij te houden terwijl ze het eerste 24-uurs urinemonster verzamelden en zich aan hetzelfde dieet te houden toen ze de andere twee 24-uurs urinemonsters verzamelden. Er werden geen verdere maatregelen genomen om de inname van purine via de voeding tijdens de onderzoeksperiode te beheersen. Aan het einde van de studie kregen alle patiënten het advies om terug te keren naar hun normale allopurinol-doseringsregimes.

Metingen Urinaire DHA werd gemeten met behulp van een snelle en robuuste ultra high power vloeistofchromatografie - electrospray tandem massaspectrometrie (UPLC-MS/MS) die onlangs door onze groep is ontwikkeld. De 24-uurs urinaire DHA-excretie (mg/24 uur) werd gemeten en de urinaire DHA-tot-creatinine-ratio (mg/mmol) in de eerste ochtendurinemonsters werd berekend. Urine- en serumcreatinineconcentraties werden gemeten met een gestandaardiseerde laboratoriummethode voor isotoopverdunningsmassaspectrometrie (IDMS).

Uitkomstmaten Het primaire eindpunt van de studie is de 24-uurs uitscheiding van DHA in de urine en bij patiënten die de twee onderzoeksgeneesmiddelen gebruiken, allopurinol (dagelijkse dosis 400 mg) en febuxostat (dagelijkse dosis 80 mg), geëvalueerd aan het einde van elke 14-daagse medicamenteuze behandelingsperiode.

Statistische analyse Gegevens worden gepresenteerd als urinaire DHA-excretie (mg/dag) voor getimede verzamelingen en urinaire DHA-tot-creatinine-ratio in urinemonsters van de eerste ochtend. Gegevens voor de hele groep worden gepresenteerd als een mediaan (spreiding). Verschillen in de mediane urinaire DHA-excretie en de urinaire DHA-tot-creatinine-ratio, zonder farmacotherapie en met de twee onderzoeksgeneesmiddelen, febuxostat en allopurinol, werden vergeleken met een gepaarde t-test.