Effekt af Allopurinol og Febuxostat på urinudskillelse af 2,8-dihydroxyadenin

Dette eksplorative pilotstudie var et åbent, crossover, enkeltcenter og ikke-randomiseret klinisk forsøg designet til at sammenligne effekten af ​​de standard anvendte doser af allopurinol (400 mg/dag) og febuxostat (80 mg/dag) på urinvejene DHA-udskillelse hos patienter med APRT-mangel. Undersøgelsen blev gennemført mellem maj 2013 og maj 2015, da deltagerne blev tilmeldt på forskellige tidspunkter. Det eneste studiested var Landspitali - Islands Nationale Universitetshospital i Reykjavik, Island. Data (Observationel) Safety Monitoring Board (D/OSMB) sammensat af National Institutes of Health havde tilsynsansvaret for datasikkerhedsovervågningsplanen for dette kliniske forsøg. Overvågningsudvalget gennemgik periodisering, mønstre og frekvenser af alle uønskede hændelser og overholdelse af protokol hver 6.-12. måned. Alle forsøgspersoner gav et skriftligt informeret samtykke til deres deltagelse.

Undersøgelsesdeltagere blev rekrutteret fra en gruppe patienter med bekræftet APRT-mangel, der var tilmeldt det National Institutes of Health-støttede APRT-mangelregister under Rare Kidney Stone Consortium (RKSC, http://www.rarekidneystones.org/). Bekræftelse af APRT-mangel var baseret på bestemmelsen af ​​kendte biallel patogene APRT-mutationer eller fraværende APRT-enzymaktivitet. Deltagerne var berettigede til inklusion, hvis de a) i øjeblikket modtog allopurinolbehandling (den i øjeblikket anbefalede behandling til patienter med APRT-mangel); b) var villige til at afbryde deres allopurinolbehandling i i alt 3 uger som beskrevet nedenfor og c) var mindst 18 år gamle. Der var ingen andre eksklusionskriterier, hvis ovenstående inklusionskriterier var opfyldt.

Studieinterventioner Efter en 7-dages udvaskningsperiode fik alle samtykkende forsøgspersoner ordineret 400 mg allopurinol i en enkelt daglig dosis i 14 dage. Efter en anden 7-dages udvaskningsperiode fik alle forsøgspersoner ordineret 80 mg febuxostat i en enkelt daglig dosis i yderligere 14 dage. 24 timers og første morgenurinprøver blev udtaget ved slutningen af ​​den første udvaskningsperiode og ved slutningen af ​​henholdsvis allopurinol- og febuxostat-behandlingsperioderne (dage 7, 21 og 42). For at minimere den potentielle negative effekt af kostens purinindtag på resultaterne, blev deltagerne bedt om at føre en madoptegnelse, mens de indsamlede den første 24 timers urinprøve og overholde den samme diæt, når de indsamlede de to andre 24 timers urinprøver. Der blev ikke truffet yderligere foranstaltninger for at kontrollere kostens purinindtagelse i undersøgelsesperioden. Ved afslutningen af ​​undersøgelsen blev alle patienter rådet til at vende tilbage til deres almindelige doseringsregimer for allopurinol.

Målinger Urin DHA blev målt ved hjælp af en hurtig og robust ultrahøj effekt væskekromatografi - elektrospray tandem massespektrometri (UPLC-MS/MS)), for nylig udviklet af vores gruppe. 24-timers urin-DHA-udskillelse (mg/24-timer) blev målt, og urin-DHA-til-kreatinin-forholdet (mg/mmol) i første morgenurinprøver blev beregnet. Urin- og serumkreatininkoncentrationer blev målt med en isotopfortyndingsmassespektrometri (IDMS) standardiseret laboratoriemetode.

Resultatmål Det primære endepunkt i forsøget er 24 timers urinudskillelse af DHA og hos patienter, der tager de to undersøgelseslægemidler, allopurinol (daglig dosis 400 mg) og febuxostat (daglig dosis 80 mg), evalueret ved afslutningen af ​​hver 14 dages lægemiddelbehandlingsperiode.

Statistisk analyse Data præsenteres som urin-DHA-udskillelse (mg/dag) for tidsbestemte opsamlinger og urin-DHA-til-kreatinin-forhold i første morgenurinprøver. Data for hele gruppen præsenteres som en median (interval). Forskelle i median DHA-udskillelse i urinen og DHA-til-kreatinin-forholdet i urinen uden for farmakoterapi og på de to undersøgelseslægemidler, febuxostat og allopurinol, blev sammenlignet med en parret t-test.