Влияние аллопуринола и фебуксостата на экскрецию 2,8-дигидроксиаденина с мочой

Это предварительное пилотное исследование было открытым, перекрестным, одноцентровым и нерандомизированным клиническим исследованием, предназначенным для сравнения влияния стандартных доз аллопуринола (400 мг/день) и фебуксостата (80 мг/день) на мочеиспускание. Экскреция DHA у пациентов с дефицитом APRT. Исследование проводилось в период с мая 2013 года по май 2015 года, поскольку участники были зачислены в разное время. Единственным учебным центром был Landspitali — больница Национального университета Исландии в Рейкьявике, Исландия. Совет по мониторингу безопасности данных (D/OSMB), созданный Национальными институтами здравоохранения, нес ответственность за надзор за Планом мониторинга безопасности данных для этого клинического испытания. Комиссия по мониторингу проверяла количество, закономерности и частоту всех нежелательных явлений, а также соблюдение протокола каждые 6-12 месяцев. Все испытуемые дали письменное информированное согласие на свое участие.

Участники исследования были набраны из группы пациентов с подтвержденным дефицитом APRT, включенных в Реестр дефицита APRT Консорциума по редким камням в почках, поддерживаемый Национальным институтом здравоохранения (RKSC, http://www.rarekidneystones.org/). Подтверждение дефицита APRT было основано на определении известных двуаллельных патогенных мутаций APRT или отсутствии активности фермента APRT. Участники имели право на включение, если они: а) в настоящее время получали терапию аллопуринолом (рекомендуемое в настоящее время лечение для пациентов с дефицитом APRT); б) были готовы прервать лечение аллопуринолом в общей сложности на 3 недели, как указано ниже, и в) были в возрасте не менее 18 лет. При соблюдении вышеуказанных критериев включения других критериев исключения не было.

Вмешательства в исследовании После 7-дневного периода вымывания всем давшим согласие субъектам назначали 400 мг аллопуринола в разовой суточной дозе в течение 14 дней. После второго 7-дневного периода вымывания всем субъектам назначали 80 мг фебуксостата однократно в сутки еще на 14 дней. Образцы суточной и первой утренней мочи собирали в конце первого периода вымывания и в конце периодов лечения аллопуринолом и фебуксостатом соответственно (7, 21 и 42 дни). Чтобы свести к минимуму потенциальное неблагоприятное влияние потребления пуринов с пищей на результаты, участников попросили вести учет продуктов питания, пока они собирали первую 24-часовую пробу мочи, и придерживаться той же диеты, когда они собирали две другие 24-часовые пробы мочи. Никаких дополнительных мер для контроля потребления пуринов с пищей в течение периода исследования не предпринималось. В конце исследования всем пациентам было рекомендовано вернуться к обычному режиму дозирования аллопуринола.

Измерения DHA в моче измеряли с помощью быстрой и надежной жидкостной хроматографии сверхвысокой мощности - тандемной масс-спектрометрии с электрораспылением (UPLC-MS/MS)), недавно разработанной нашей группой. Измеряли 24-часовую экскрецию ДГК с мочой (мг/24 часа) и рассчитывали отношение ДГК к креатинину в моче (мг/ммоль) в образцах первой утренней мочи. Концентрации креатинина в моче и сыворотке измеряли с помощью стандартизированного лабораторного метода масс-спектрометрии с изотопным разбавлением (IDMS).

Критерии исхода Первичной конечной точкой исследования является экскреция ДГК с мочой в течение 24 часов у пациентов, принимающих два исследуемых препарата, аллопуринол (суточная доза 400 мг) и фебуксостат (суточная доза 80 мг), оцениваемая в конце каждого 14-дневного периода лекарственного лечения.

Данные статистического анализа представлены в виде экскреции ДГК с мочой (мг/день) для собранных по времени проб и отношения ДГК к креатинину в моче в образцах первой утренней мочи. Данные для всей группы представлены в виде медианы (диапазона). Различия в средней экскреции ДГК с мочой и соотношении ДГК к креатинину в моче при отсутствии фармакотерапии и при применении двух исследуемых препаратов, фебуксостата и аллопуринола, сравнивали с помощью парного t-критерия.