Wpływ allopurynolu i febuksostatu na wydalanie 2,8-dihydroksyadeniny z moczem

To eksploracyjne badanie pilotażowe było jednoośrodkowym, nierandomizowanym, otwartym badaniem krzyżowym, zaprojektowanym w celu porównania wpływu standardowo stosowanych dawek allopurynolu (400 mg/dobę) i febuksostatu (80 mg/dobę) na układ moczowy. Wydalanie DHA u pacjentów z niedoborem APRT. Badanie przeprowadzono między majem 2013 a majem 2015, ponieważ uczestnicy byli zapisywani w różnym czasie. Jedynym ośrodkiem badawczym był Landspitali – Narodowy Szpital Uniwersytecki Islandii w Reykjaviku na Islandii. Rada Monitorowania Bezpieczeństwa Danych (Obserwacyjnych) (D/OSMB) utworzona przez Narodowe Instytuty Zdrowia była odpowiedzialna za nadzór nad Planem Monitorowania Bezpieczeństwa Danych dla tego badania klinicznego. Rada monitorująca dokonywała przeglądu rozliczeń, wzorców i częstotliwości wszystkich zdarzeń niepożądanych oraz zgodności z protokołami co 6-12 miesięcy. Wszyscy badani wyrazili pisemną świadomą zgodę na udział.

Uczestnicy badania byli rekrutowani z grupy pacjentów z potwierdzonym niedoborem APRT zarejestrowanych w rejestrze niedoborów APRT wspieranym przez National Institutes of Health w Rare Kidney Stone Consortium (RKSC, http://www.rarekidneystones.org/). Potwierdzenie niedoboru APRT opierało się na stwierdzeniu znanych biallelicznych mutacji patogennych APRT lub braku aktywności enzymu APRT. Uczestnicy kwalifikowali się do włączenia, jeśli a) otrzymywali obecnie terapię allopurynolem (obecnie zalecane leczenie pacjentów z niedoborem APRT); b) byli gotowi przerwać leczenie allopurynolem łącznie na 3 tygodnie, jak opisano poniżej oraz c) mieli co najmniej 18 lat. Nie było innych kryteriów wykluczenia, jeśli powyższe kryteria włączenia zostały spełnione.

Interwencje w badaniu Po ​​7-dniowym okresie wypłukiwania wszystkim osobom, które wyraziły zgodę, przepisano 400 mg allopurynolu w pojedynczej dawce dziennej przez 14 dni. Po drugim 7-dniowym okresie wypłukiwania wszystkim pacjentom przepisano 80 mg febuksostatu w pojedynczej dawce dziennej przez kolejne 14 dni. Dwudziestoczterogodzinne i pierwsze poranne próbki moczu pobierano pod koniec pierwszego okresu wypłukiwania oraz odpowiednio pod koniec okresów leczenia allopurynolem i febuksostatem (dni 7, 21 i 42). Aby zminimalizować potencjalny niekorzystny wpływ spożycia puryn w diecie na wyniki, uczestników poproszono o prowadzenie rejestru posiłków podczas pobierania pierwszej 24-godzinnej próbki moczu i przestrzeganie tej samej diety podczas pobierania pozostałych dwóch 24-godzinnych próbek moczu. W okresie badania nie podjęto żadnych dalszych działań w celu kontrolowania spożycia puryn w diecie. Pod koniec badania wszystkim pacjentom zalecono powrót do regularnych schematów dawkowania allopurynolu.

Pomiary DHA w moczu mierzono za pomocą szybkiej i solidnej chromatografii cieczowej o ultrawysokiej mocy - tandemowej spektrometrii masowej z elektrorozpylaniem (UPLC-MS/MS)), opracowanej niedawno przez naszą grupę. Zmierzono 24-godzinne wydalanie DHA z moczem (mg/24 godziny) i obliczono stosunek DHA do kreatyniny w moczu (mg/mmol) w pierwszej porannej próbce moczu. Stężenia kreatyniny w moczu i surowicy mierzono za pomocą znormalizowanej laboratoryjnej metody spektrometrii mas z rozcieńczeniami izotopów (IDMS).

Pomiary wyników Pierwszorzędowym punktem końcowym badania jest 24-godzinne wydalanie DHA z moczem oraz u pacjentów przyjmujących dwa badane leki, allopurynol (dawka dobowa 400 mg) i febuksostat (dawka dobowa 80 mg), oceniane na zakończenie każdego 14-dniowego okresu leczenia lekiem.

Dane z analizy statystycznej przedstawiono jako wydalanie DHA z moczem (mg/dzień) dla zbiórek czasowych oraz stosunek DHA do kreatyniny w moczu w pierwszych porannych próbkach moczu. Dane dla całej grupy przedstawiono jako medianę (zakres). Różnice w medianie wydalania DHA z moczem i stosunku DHA do kreatyniny w moczu, poza farmakoterapią i dwoma badanymi lekami, febuksostatem i allopurynolem, porównano z sparowanym testem t.