Efecto de alopurinol y febuxostat en la excreción urinaria de 2,8-dihidroxiadenina

Este estudio piloto exploratorio fue un ensayo clínico abierto, cruzado, de un solo centro y no aleatorio diseñado para comparar el efecto de las dosis estándar de alopurinol (400 mg/día) y febuxostat (80 mg/día) en la orina. Excreción de DHA en pacientes con deficiencia de APRT. El estudio se realizó entre mayo de 2013 y mayo de 2015, ya que los participantes se inscribieron en diferentes momentos. El único sitio de estudio fue Landspitali - El Hospital Universitario Nacional de Islandia en Reykjavik, Islandia. La Junta de Monitoreo de Seguridad de Datos (Observacional) (D/OSMB) constituida por los Institutos Nacionales de Salud tenía la responsabilidad de supervisar el Plan de Monitoreo de Seguridad de Datos para este ensayo clínico. La junta de monitoreo revisó la acumulación, los patrones y las frecuencias de todos los eventos adversos y el cumplimiento del protocolo cada 6 a 12 meses. Todos los sujetos del estudio dieron su consentimiento informado por escrito para su participación.

Los participantes del estudio fueron reclutados de un grupo de pacientes con deficiencia de APRT confirmada inscritos en el Registro de deficiencia de APRT del Consorcio de cálculos renales raros (RKSC, http://www.rarekidneystones.org/) respaldado por los Institutos Nacionales de Salud. La confirmación de la deficiencia de APRT se basó en la determinación de mutaciones APRT patógenas bialélicas conocidas o ausencia de actividad de la enzima APRT. Los participantes eran elegibles para la inclusión si a) estaban recibiendo tratamiento con alopurinol (el tratamiento actualmente recomendado para pacientes con deficiencia de APRT); b) estaban dispuestos a interrumpir su tratamiento con alopurinol por un total de 3 semanas como se describe a continuación y c) tenían al menos 18 años de edad. No hubo otros criterios de exclusión si se cumplían los criterios de inclusión anteriores.

Intervenciones del estudio Después de un período de lavado de 7 días, a todos los sujetos que dieron su consentimiento se les prescribió 400 mg de alopurinol en una sola dosis diaria durante 14 días. Después de un segundo período de lavado de 7 días, a todos los sujetos se les prescribió 80 mg de febuxostat en una sola dosis diaria durante otros 14 días. Se recolectaron muestras de orina de veinticuatro horas y de la primera mañana al final del primer período de lavado y al final de los períodos de tratamiento con alopurinol y febuxostat, respectivamente (días 7, 21 y 42). Para minimizar el posible efecto adverso de la ingesta dietética de purinas en los resultados, se pidió a los participantes que mantuvieran un registro de alimentos mientras recolectaban la primera muestra de orina de 24 horas y que siguieran la misma dieta cuando recolectaron las otras dos muestras de orina de 24 horas. No se tomaron más medidas para controlar la ingesta dietética de purinas durante el período de estudio. Al final del estudio, se aconsejó a todos los pacientes que regresaran a sus regímenes regulares de dosificación de alopurinol.

Mediciones El DHA urinario se midió utilizando una cromatografía líquida de ultra alta potencia, rápida y robusta, espectrometría de masas en tándem de electrospray (UPLC-MS/MS), desarrollada recientemente por nuestro grupo. Se midió la excreción de DHA en orina de 24 horas (mg/24 horas) y se calculó la proporción de DHA a creatinina en orina (mg/mmol) en las muestras de orina de la primera mañana. Las concentraciones de creatinina en orina y suero se midieron con un método de laboratorio estandarizado de espectrometría de masas por dilución de isótopos (IDMS).

Medidas de resultado El criterio principal de valoración del ensayo es la excreción urinaria de DHA de 24 horas y en pacientes que toman los dos fármacos del estudio, alopurinol (dosis diaria de 400 mg) y febuxostat (dosis diaria de 80 mg), evaluados al final de cada período de tratamiento farmacológico de 14 días.

Análisis estadístico Los datos se presentan como excreción urinaria de DHA (mg/día) para recolecciones cronometradas y proporción urinaria de DHA a creatinina en las muestras de orina de la primera mañana. Los datos para todo el grupo se presentan como una mediana (rango). Las diferencias en la mediana de la excreción urinaria de DHA y la proporción urinaria de DHA a creatinina, fuera de la farmacoterapia y con los dos fármacos del estudio, febuxostat y alopurinol, se compararon con una prueba t pareada.