Účinek alopurinolu a febuxostatu na vylučování 2,8-dihydroxyadeninu močí

Tato výzkumná pilotní studie byla otevřená, zkřížená, jednocentrická a nerandomizovaná klinická studie navržená tak, aby porovnala účinek standardně používaných dávek alopurinolu (400 mg/den) a febuxostatu (80 mg/den) na močovou soustavu. Vylučování DHA u pacientů s nedostatkem APRT. Studie byla provedena mezi květnem 2013 a květnem 2015, protože účastníci byli zapsáni v různých časech. Jediným studijním místem bylo Landspitali – Islandská národní univerzitní nemocnice v Reykjavíku na Islandu. Rada pro monitorování bezpečnosti dat (D/OSMB) sestavená Národními zdravotními ústavy měla odpovědnost za dohled nad Plánem monitorování bezpečnosti dat pro tuto klinickou studii. Monitorovací výbor každých 6–12 měsíců přezkoumal přírůstek, vzorce a frekvence všech nežádoucích příhod a dodržování protokolu. Všechny subjekty studie daly písemný informovaný souhlas se svou účastí.

Účastníci studie se rekrutovali ze skupiny pacientů s potvrzeným nedostatkem APRT zapsaných do registru nedostatků APRT podporovaného National Institutes of Health konsorcia pro vzácné ledvinové kameny (RKSC, http://www.rarekidneystones.org/). Potvrzení deficitu APRT bylo založeno na stanovení známých bialelických patogenních mutací APRT nebo nepřítomnosti enzymové aktivity APRT. Účastníci byli způsobilí pro zařazení, pokud a) byli v současné době léčeni alopurinolem (v současnosti doporučená léčba pro pacienty s deficitem APRT); b) byli ochotni přerušit léčbu alopurinolem na celkem 3 týdny, jak je uvedeno níže, a c) byli ve věku alespoň 18 let. Pokud byla splněna výše uvedená kritéria pro zařazení, neexistovala žádná další kritéria vyloučení.

Intervence studie Po 7denním vymývacím období bylo všem subjektům, které souhlasily, předepsáno 400 mg alopurinolu v jedné denní dávce po dobu 14 dnů. Po druhém 7denním vymývacím období bylo všem subjektům předepsáno 80 mg febuxostatu v jedné denní dávce po dobu dalších 14 dnů. Dvacetčtyřihodinové a první ranní vzorky moči byly odebrány na konci prvního vymývacího období a na konci období léčby alopurinolem a febuxostatem (7., 21. a 42. den). Aby se minimalizoval potenciální nepříznivý vliv dietního příjmu purinů na výsledky, byli účastníci požádáni, aby si vedli záznamy o jídle, zatímco odebírali první 24hodinový vzorek moči a dodržovali stejnou dietu, když odebírali další dva 24hodinové vzorky moči. Během období studie nebyla přijata žádná další opatření ke kontrole dietního příjmu purinů. Na konci studie bylo všem pacientům doporučeno vrátit se ke svému pravidelnému dávkovacímu režimu alopurinolu.

Měření DHA v moči byla měřena pomocí rychlé a robustní ultra vysokovýkonné kapalinové chromatografie - elektrosprejové tandemové hmotnostní spektrometrie (UPLC-MS/MS) nedávno vyvinuté naší skupinou. Bylo měřeno 24hodinové vylučování DHA močí (mg/24 hodin) a byl vypočten poměr DHA ke kreatininu v moči (mg/mmol) v prvních ranních vzorcích moči. Koncentrace kreatininu v moči a séru byly měřeny standardní laboratorní metodou izotopového ředění hmotnostní spektrometrie (IDMS).

Měření výsledku Primárním koncovým bodem studie je 24hodinové vylučování DHA močí a u pacientů užívajících dva studované léky, alopurinol (denní dávka 400 mg) a febuxostat (denní dávka 80 mg), hodnocené na konci každého 14denního období léčby lékem.

Statistická analýza Údaje jsou uvedeny jako vylučování DHA močí (mg/den) pro časované sběry a poměr DHA ke kreatininu v moči v prvních ranních vzorcích moči. Údaje za celou skupinu jsou prezentovány jako medián (rozsah). Rozdíly v mediánu vylučování DHA močí a poměru DHA ke kreatininu v moči, mimo farmakoterapii a na dvou studovaných lécích, febuxostatu a alopurinolu, byly porovnány pomocí párového t-testu.