Wirkung von Allopurinol und Febuxostat auf die Ausscheidung von 2,8-Dihydroxyadenin im Urin

Diese explorative Pilotstudie war eine offene, crossover, monozentrische und nicht randomisierte klinische Studie, die darauf ausgelegt war, die Wirkung der standardmäßig verwendeten Dosen von Allopurinol (400 mg/Tag) und Febuxostat (80 mg/Tag) auf den Urin zu vergleichen DHA-Ausscheidung bei Patienten mit APRT-Mangel. Die Studie wurde zwischen Mai 2013 und Mai 2015 durchgeführt, da die Teilnehmer zu unterschiedlichen Zeiten aufgenommen wurden. Der einzige Studienort war Landspitali – The National University Hospital of Iceland in Reykjavik, Island. Das Data (Observational) Safety Monitoring Board (D/OSMB), das von den National Institutes of Health gebildet wurde, hatte die Aufsichtsverantwortung für den Data Safety Monitoring Plan für diese klinische Studie. Das Überwachungsgremium überprüfte alle 6-12 Monate das Auftreten, die Muster und Häufigkeiten aller unerwünschten Ereignisse sowie die Einhaltung des Protokolls. Alle Studienteilnehmer gaben eine schriftliche Einverständniserklärung für ihre Teilnahme ab.

Die Studienteilnehmer wurden aus einer Gruppe von Patienten mit bestätigtem APRT-Mangel rekrutiert, die in das von den National Institutes of Health unterstützte APRT-Mangel-Register des Rare Kidney Stone Consortium (RKSC, http://www.rarekidneystones.org/) aufgenommen wurden. Die Bestätigung des APRT-Mangels basierte auf der Bestimmung bekannter biallelisch-pathogener APRT-Mutationen oder fehlender APRT-Enzymaktivität. Die Teilnehmer kamen für die Aufnahme in Frage, wenn sie a) derzeit eine Allopurinol-Therapie erhielten (die derzeit empfohlene Behandlung für Patienten mit APRT-Mangel); b) bereit waren, ihre Allopurinol-Behandlung wie unten beschrieben für insgesamt 3 Wochen zu unterbrechen, und c) mindestens 18 Jahre alt waren. Es gab keine anderen Ausschlusskriterien, wenn die oben genannten Einschlusskriterien erfüllt waren.

Studieninterventionen Nach einer 7-tägigen Auswaschphase wurde allen zustimmenden Probanden 400 mg Allopurinol in einer einzigen Tagesdosis für 14 Tage verschrieben. Nach einer zweiten 7-tägigen Auswaschphase wurde allen Probanden 80 mg Febuxostat in einer einzigen Tagesdosis für weitere 14 Tage verschrieben. 24-Stunden- und erste Morgenurinproben wurden am Ende der ersten Auswaschphase bzw. am Ende der Allopurinol- und Febuxostat-Behandlungsperioden (Tage 7, 21 und 42) gesammelt. Um die möglichen nachteiligen Auswirkungen der Purinaufnahme über die Nahrung auf die Ergebnisse zu minimieren, wurden die Teilnehmer gebeten, während der Entnahme der ersten 24-Stunden-Urinprobe ein Ernährungsprotokoll zu führen und sich an die gleiche Diät zu halten, als sie die anderen beiden 24-Stunden-Urinproben sammelten. Während des Studienzeitraums wurden keine weiteren Maßnahmen ergriffen, um die Aufnahme von Purin aus der Nahrung zu kontrollieren. Am Ende der Studie wurde allen Patienten geraten, zu ihren regulären Allopurinol-Dosierungsschemata zurückzukehren.

Messungen Harn-DHA wurde unter Verwendung einer schnellen und robusten Ultrahochleistungsflüssigkeitschromatographie – Elektrospray-Tandem-Massenspektrometrie (UPLC-MS/MS) – gemessen, die kürzlich von unserer Gruppe entwickelt wurde. Die 24-Stunden-DHA-Ausscheidung im Urin (mg/24 Stunden) wurde gemessen und das Verhältnis von DHA zu Kreatinin im Urin (mg/mmol) in ersten Morgenurinproben berechnet. Urin- und Serum-Kreatininkonzentrationen wurden mit einem standardisierten Laborverfahren mit Isotopenverdünnungs-Massenspektrometrie (IDMS) gemessen.

Ergebnismessungen Der primäre Studienendpunkt ist die 24-Stunden-DHA-Ausscheidung im Urin und wird bei Patienten, die die beiden Studienmedikamente Allopurinol (Tagesdosis 400 mg) und Febuxostat (Tagesdosis 80 mg) einnehmen, am Ende jeder 14-tägigen Arzneimittelbehandlungsperiode bewertet.

Statistische Analyse Die Daten werden als Urin-DHA-Ausscheidung (mg/Tag) für zeitgesteuerte Sammlungen und als Urin-DHA-zu-Kreatinin-Verhältnis in ersten Morgenurinproben dargestellt. Daten für die gesamte Gruppe werden als Median (Bereich) dargestellt. Unterschiede in der medianen DHA-Ausscheidung im Urin und im DHA-zu-Kreatinin-Verhältnis im Urin, ohne Pharmakotherapie und unter den beiden Studienmedikamenten Febuxostat und Allopurinol, wurden mit einem gepaarten t-Test verglichen.