Effekt av Allopurinol og Febuxostat på urinutskillelse av 2,8-dihydroksyadenin

Denne eksplorative pilotstudien var en åpen, crossover, enkeltsenter og ikke-randomisert klinisk studie designet for å sammenligne effekten av de standard brukte dosene allopurinol (400 mg/dag) og febuxostat (80 mg/dag) på urinveiene. DHA-utskillelse hos pasienter med APRT-mangel. Studien ble utført mellom mai 2013 og mai 2015 da deltakerne ble registrert på forskjellige tidspunkter. Det eneste studiestedet var Landspitali - The National University Hospital of Iceland i Reykjavik, Island. Data (Observational) Safety Monitoring Board (D/OSMB) sammensatt av National Institutes of Health hadde tilsynsansvaret for overvåkingsplanen for datasikkerhet for denne kliniske studien. Overvåkingsstyret gjennomgikk periodisering, mønstre og frekvenser av alle uønskede hendelser, og protokolloverholdelse hver 6.-12. måned. Alle studiepersonene ga et skriftlig informert samtykke for sin deltakelse.

Studiedeltakere ble rekruttert fra en gruppe pasienter med bekreftet APRT-mangel registrert i National Institutes of Health-støttet APRT-mangelregister til Rare Kidney Stone Consortium (RKSC, http://www.rarekidneystones.org/). Bekreftelse av APRT-mangel var basert på bestemmelse av kjente bialleliske patogene APRT-mutasjoner eller fraværende APRT-enzymaktivitet. Deltakerne var kvalifisert for inkludering hvis de a) for tiden fikk allopurinolbehandling (den for tiden anbefalte behandlingen for pasienter med APRT-mangel); b) var villige til å avbryte allopurinolbehandlingen i totalt 3 uker som skissert nedenfor og c) var minst 18 år gamle. Det var ingen andre eksklusjonskriterier hvis inkluderingskriteriene ovenfor var oppfylt.

Studieintervensjoner Etter en 7-dagers utvaskingsperiode ble alle samtykkende personer foreskrevet 400 mg allopurinol i en enkelt daglig dose i 14 dager. Etter en andre 7-dagers utvaskingsperiode ble alle forsøkspersoner foreskrevet 80 mg febuxostat i en enkelt daglig dose i ytterligere 14 dager. 24 timers og første morgenurinprøver ble tatt ved slutten av den første utvaskingsperioden, og ved slutten av henholdsvis allopurinol- og febuxostat-behandlingsperioder (dag 7, 21 og 42). For å minimere den potensielle negative effekten av purininntak i kosten på resultatene, ble deltakerne bedt om å føre en matjournal mens de samlet inn den første 24-timers urinprøven og følger samme diett når de samlet inn de to andre 24-timers urinprøvene. Ingen ytterligere tiltak ble iverksatt for å kontrollere kostinntaket av purin i løpet av studieperioden. På slutten av studien ble alle pasienter rådet til å gå tilbake til sine vanlige doseringsregimer for allopurinol.

Målinger Urin-DHA ble målt ved hjelp av en rask og robust ultrahøyeffekt væskekromatografi - elektrospray tandem massespektrometri (UPLC-MS/MS)), nylig utviklet av vår gruppe. 24-timers DHA-utskillelse i urin (mg/24-timer) ble målt og urin-DHA-til-kreatinin-forholdet (mg/mmol) i første morgenurinprøver ble beregnet. Urin- og serumkreatininkonsentrasjoner ble målt med en isotopfortynningsmassespektrometri (IDMS) standardisert laboratoriemetode.

Resultatmål Det primære endepunktet er 24-timers utskillelse av DHA i urin og hos pasienter som tar de to studiemedikamentene, allopurinol (daglig dose 400 mg) og febuksostat (daglig dose 80 mg), evaluert ved avslutningen av hver 14-dagers behandlingsperiode.

Statistisk analyse Data presenteres som urin-DHA-utskillelse (mg/dag) for tidsbestemte samlinger og urin-DHA-til-kreatinin-forhold i første morgenurinprøver. Data for hele gruppen presenteres som en median (område). Forskjeller i median DHA-utskillelse i urin og DHA-til-kreatinin-forholdet i urin, utenfor farmakoterapi og på de to studiemedikamentene, febuxostat og allopurinol, ble sammenlignet med en paret t-test.