Efeito do alopurinol e do febuxostat na excreção urinária de 2,8-diidroxiadenina

Este estudo piloto exploratório foi um ensaio clínico aberto, cruzado, de centro único e não randomizado projetado para comparar o efeito das doses padrão empregadas de alopurinol (400 mg/dia) e febuxostat (80 mg/dia) na urina Excreção de DHA em pacientes com deficiência de APRT. O estudo foi realizado entre maio de 2013 e maio de 2015, pois os participantes foram inscritos em momentos diferentes. O único local de estudo foi Landspitali - Hospital Universitário Nacional da Islândia em Reykjavik, Islândia. O Conselho de Monitoramento de Segurança de Dados (Observacional) (D/OSMB) constituído pelos Institutos Nacionais de Saúde teve a responsabilidade de supervisão do Plano de Monitoramento de Segurança de Dados para este ensaio clínico. O conselho de monitoramento revisou o acúmulo, os padrões e as frequências de todos os eventos adversos e a conformidade com o protocolo a cada 6 a 12 meses. Todos os sujeitos do estudo deram um consentimento informado por escrito para sua participação.

Os participantes do estudo foram recrutados de um grupo de pacientes com deficiência confirmada de APRT inscritos no Registro de Deficiência de APRT do National Institutes of Health do Rare Kidney Stone Consortium (RKSC, http://www.rarekidneystones.org/). A confirmação da deficiência de APRT foi baseada na determinação de mutações patogênicas bialélicas conhecidas de APRT ou na ausência de atividade da enzima APRT. Os participantes eram elegíveis para inclusão se a) estivessem recebendo terapia com alopurinol (o tratamento atualmente recomendado para pacientes com deficiência de APRT); b) estavam dispostos a interromper o tratamento com alopurinol por um total de 3 semanas, conforme descrito abaixo e c) tinham pelo menos 18 anos de idade. Não havia outros critérios de exclusão se os critérios de inclusão acima fossem atendidos.

Intervenções do estudo Após um período de washout de 7 dias, todos os indivíduos que consentiram receberam prescrição de 400 mg de alopurinol em dose única diária por 14 dias. Após um segundo período de washout de 7 dias, todos os indivíduos receberam 80 mg de febuxostate em dose única diária por mais 14 dias. Amostras de urina de vinte e quatro horas e da primeira manhã foram coletadas no final do primeiro período de washout e no final dos períodos de tratamento com alopurinol e febuxostate, respectivamente (dias 7, 21 e 42). Para minimizar o potencial efeito adverso da ingestão dietética de purina nos resultados, os participantes foram solicitados a manter um registro alimentar enquanto coletavam a primeira amostra de urina de 24 horas e a aderir à mesma dieta quando coletavam as outras duas amostras de urina de 24 horas. Nenhuma outra medida foi tomada para controlar a ingestão de purina na dieta durante o período do estudo. No final do estudo, todos os pacientes foram aconselhados a retornar aos seus regimes regulares de dosagem de alopurinol.

Medições O DHA urinário foi medido usando uma rápida e robusta cromatografia líquida de ultra alta potência - eletrospray tandem espectrometria de massas (UPLC-MS/MS)), recentemente desenvolvida por nosso grupo. A excreção urinária de DHA de 24 horas (mg/24 horas) foi medida e a razão urinária de DHA para creatinina (mg/mmol) em amostras da primeira urina da manhã foi calculada. As concentrações de creatinina sérica e na urina foram medidas com um método laboratorial padronizado de espectrometria de massa por diluição de isótopos (IDMS).

Medidas de desfecho O desfecho primário do estudo é a excreção urinária de DHA em 24 horas e em pacientes que tomam os dois medicamentos do estudo, alopurinol (dose diária de 400 mg) e febuxostate (dose diária de 80 mg), avaliados na conclusão de cada período de tratamento medicamentoso de 14 dias.

Análise estatística Os dados são apresentados como excreção urinária de DHA (mg/dia) para coletas cronometradas e proporção urinária de DHA para creatinina em amostras da primeira urina da manhã. Os dados para todo o grupo são apresentados como uma mediana (intervalo). As diferenças na excreção urinária mediana de DHA e na proporção urinária de DHA para creatinina, sem farmacoterapia e com os dois medicamentos do estudo, febuxostat e alopurinol, foram comparadas com um teste t pareado.