Viskeraalinen rasvaisuus ja diabetes: muodon muuntaminen toiminnaksi kuvantamisen avulla

Tyypin II diabetes mellitus on seurausta insuliiniresistenssistä ja haiman beetasolujen vajaatoiminnasta, joka johtuu useista metabolisista loukkauksista, joista yksi on kehon liiallinen rasvaisuus/lihavuus. Diabeettisella yksilöllä maksan glukoneogeneesi voi jäädä estämättä, koska kehon normaalit takaisinkytkentämekanismit eivät pysty sisällyttämään glukoosia asianmukaisesti soluihin insuliinisignaalin välityksellä, mikä johtaa liialliseen glukoneogeneesiin ja hyperglykemiaan. Tämän ylimääräisen glukoosin substraatti on peräisin useista lähteistä maksassa, mukaan lukien ravinnon glyseroli, rasvaperäinen glyseroli lipolyysistä ja substraatit sitruunahappokierrosta. Normaalissa tilassa lipolyysi säilyy vakaassa tilassa varastoitujen ravinnon triglyseridien ja vapaiden rasvahappojen välillä. Triglyseridiylimäärän tilanteissa (esim. liikalihavuudessa) lipolyysistä voi kuitenkin tulla yliaktiivinen, mikä johtaa lisääntyneisiin vapaiden rasvahappojen ja rasvaperäisen glyserolin pitoisuuteen. Tämä ylimääräinen glyseroli ajaa maksan glukoneogeneesiä ja se liitetään glukoosiin ja vapautuu vereen, mikä johtaa hyperglykemiaan ja lopulta diabetekseen ja sen kliinisiin seurauksiin.

Suosittu hypoteesi, joka yhdistää viskeraalisen rasvan liialliseen glukoneogeneesiin, on suoliliepeen triglyseridien vaihtumisesta syntyvän glyserolin kuljettaminen suoraan portaaliverenkiertoon ja maksaan. Glyseroli on maksan glukoneogeneesin ensisijainen substraatti. Normaaliolosuhteissa maksan glukoneogeneesi alkaa ruokavaliossa nautitusta glyserolista, joka muuttuu glyseroli-3-fosfaatiksi ja sen jälkeen maksassa dihydroksiasetonifosfaatiksi (DHAP). DHAP muuttuu fruktoosi-1,6-bisfosfaatiksi, joka käy läpi sarjan reaktioita ja muodostuu yhdeksi 6-hiiliseksi glukoosimolekyyliksi. Adiposyytit osallistuvat glyseroliin maksan glukoneogeneesiin triglyseridivarastojen lipolyysin kautta. Vaikka glyseroli-glukoneogeneesiä on tutkittu laajasti eläimillä, perinteinen riippuvuus radioaktiivisista merkkiaineista tekee translaation ihmisiin vaikeaksi monista syistä. Pyrimme käyttämään uusia tekniikoita tutkiaksemme mekanismeja, jotka ovat muuttuneet glukoosiaineenvaihdunnan taustalla, joka liittyy liialliseen sisäelinten rasvaisuuteen lihavilla aikuisilla, kvantifioimalla erilaisten substraattien suhteelliset osuudet maksasta peräisin olevaan glukoosiin. Eräässä sellaisessa menetelmässä käytetään 13C3-leimattua glyserolia jäljittääkseen glyserolin sisällyttämistä ravinnon lähteistä maksan glukoneogeneesiin. Tämä tekniikka hyödyntää ydinmagneettista resonanssia (NMR) -spektroskopiaa, tekniikkaa, joka ei vaadi ionisoivaa säteilyä ja joka on laajalti validoitu, analysoidakseen plasman glukoosin NMR-spektrit ja kvantifioidakseen kiertävien glukoosimolekyylien "prosenttisen rikastumisen" leimatulla glyserolilla. Rikastumisen erot puolestaan ​​heijastavat vaihtelua maksan glukoosiaineenvaihdunnassa, koska se liittyy viskeraalisen rasvakudoksen glyserolin osuuteen glukoneogeneesissä.

Tämän projektin perusteena on hyödyntää olemassa olevaa teknologiaa ylimääräisen viskeraalisen rasvaisuuden vaikutusten tutkimiseksi glyseroliaineenvaihdunnassa maksan glukoneogeneesissä lihavilla aikuisilla, joilla ei ole diabetesta, ja tutkia EMPA-hoidon vaikutuksia viskeraaliseen rasvaisuuteen liittyvään glukoosin homeostaasiin.