Adiposidad visceral y diabetes: traducción de la forma a la función mediante imágenes

La diabetes mellitus tipo II es la consecuencia de la resistencia a la insulina y la falla de las células beta pancreáticas como resultado de una variedad de agresiones metabólicas, una de las cuales es el exceso de adiposidad/obesidad corporal. En el individuo diabético, la gluconeogénesis hepática puede no inhibirse debido a la falla de los mecanismos de retroalimentación normales del cuerpo para incorporar adecuadamente la glucosa en las células a través de la señalización de la insulina, lo que lleva a un exceso de gluconeogénesis e hiperglucemia. El sustrato para este exceso de glucosa se deriva de múltiples fuentes en el hígado, incluido el glicerol de la dieta, el glicerol derivado de la grasa adiposa de la lipólisis y los sustratos del ciclo del ácido cítrico. En estado normal, la lipólisis se mantiene en un estado estacionario en equilibrio entre los triglicéridos dietéticos almacenados y los ácidos grasos libres. Sin embargo, en situaciones de exceso de triglicéridos (p. ej., en el estado de obesidad), la lipólisis puede volverse hiperactiva, lo que da como resultado un aumento de los ácidos grasos libres y del glicerol derivado del tejido adiposo. Este exceso de glicerol impulsa la gluconeogénesis hepática y se incorpora a la glucosa y se libera en la sangre, lo que lleva a la hiperglucemia y, en última instancia, a la diabetes y sus secuelas clínicas.

Una hipótesis popular que vincula la grasa visceral con el exceso de gluconeogénesis es el suministro de glicerol procedente del recambio de triglicéridos mesentéricos directamente a la circulación portal y al hígado. El glicerol es un sustrato primario para la gluconeogénesis en el hígado. En condiciones normales, la gluconeogénesis hepática comienza a partir del glicerol ingerido en la dieta que se convierte en glicerol-3-fosfato y posteriormente en dihidroxiacetona fosfato (DHAP) en el hígado. DHAP se convierte en fructosa-1,6-bisfosfato que sufre una serie de reacciones para convertirse en una sola molécula de glucosa de 6 carbonos. Los adipocitos aportan glicerol a la gluconeogénesis hepática a través de la lipólisis de los depósitos de triglicéridos. Aunque la gluconeogénesis de glicerol se ha estudiado ampliamente en animales, la dependencia tradicional de los trazadores radiactivos dificulta la traducción a los humanos por muchas razones. Nuestro objetivo es utilizar nuevas técnicas para explorar los mecanismos detrás del metabolismo alterado de la glucosa relacionado con el exceso de adiposidad visceral en adultos obesos mediante la cuantificación de las contribuciones relativas de diversos sustratos a la glucosa derivada del hígado. Uno de estos métodos utiliza glicerol marcado con 13C3 para rastrear la incorporación de glicerol de fuentes dietéticas a la gluconeogénesis hepática. Esta tecnología utiliza espectroscopia de resonancia magnética nuclear (RMN), una técnica que no requiere radiación ionizante y que ha sido ampliamente validada, para analizar los espectros de RMN de la glucosa plasmática y cuantificar el "porcentaje de enriquecimiento" de las moléculas de glucosa circulantes con glicerol marcado. A su vez, las diferencias en el enriquecimiento reflejan la variabilidad en el metabolismo de la glucosa hepática en relación con la contribución del glicerol del tejido adiposo visceral a la gluconeogénesis.

El fundamento de este proyecto es utilizar la tecnología existente para investigar el impacto del exceso de adiposidad visceral en el metabolismo del glicerol en la gluconeogénesis hepática en adultos obesos sin diabetes y explorar los efectos del tratamiento con EMPA en la homeostasis de la glucosa relacionada con la adiposidad visceral.