Otyłość trzewna i cukrzyca: przekształcanie formy w funkcję za pomocą obrazowania

Cukrzyca typu II jest konsekwencją insulinooporności i niewydolności komórek beta trzustki, wynikającej z różnych uszkodzeń metabolicznych, z których jednym jest nadmierna otyłość ciała. U osób z cukrzycą glukoneogeneza w wątrobie może przebiegać bez zahamowań z powodu niewydolności normalnych mechanizmów sprzężenia zwrotnego organizmu, które nie pozwalają na właściwe włączenie glukozy do komórek poprzez sygnalizację insulinową, co prowadzi do nadmiernej glukoneogenezy i hiperglikemii. Substrat dla tego nadmiaru glukozy pochodzi z wielu źródeł w wątrobie, w tym glicerolu dietetycznego, glicerolu pochodzącego z tkanki tłuszczowej z lipolizy i substratów z cyklu kwasu cytrynowego. W stanie normalnym lipoliza jest utrzymywana w stanie ustalonym w równowadze między zmagazynowanymi triglicerydami w diecie a wolnymi kwasami tłuszczowymi. Jednak w sytuacjach nadmiaru trójglicerydów (np. w stanie otyłości) lipoliza może stać się nadaktywna, co skutkuje zwiększeniem ilości wolnych kwasów tłuszczowych i glicerolu pochodzącego z tkanki tłuszczowej. Ten nadmiar glicerolu napędza glukoneogenezę w wątrobie i jest włączany do glukozy i uwalniany do krwi, co prowadzi do hiperglikemii, a ostatecznie do cukrzycy i jej następstw klinicznych.

Popularną hipotezą łączącą tkankę tłuszczową trzewną z nadmierną glukoneogenezą jest dostarczanie glicerolu pochodzącego z krezkowego obrotu trójglicerydów bezpośrednio do krążenia wrotnego i do wątroby. Glicerol jest głównym substratem glukoneogenezy w wątrobie. W normalnych warunkach glukoneogeneza w wątrobie rozpoczyna się od glicerolu spożywanego w diecie, który jest przekształcany w 3-fosforan glicerolu, a następnie w fosforan dihydroksyacetonu (DHAP) w wątrobie. DHAP przekształca się w fruktozo-1,6-bisfosforan, który przechodzi szereg reakcji, aby stać się pojedynczą 6-węglową cząsteczką glukozy. Adipocyty przyczyniają się do glukoneogenezy w wątrobie poprzez lipolizę zapasów triglicerydów. Chociaż glicerol-glukoneogeneza była szeroko badana na zwierzętach, tradycyjne poleganie na znacznikach radioaktywnych utrudnia tłumaczenie na ludzi z wielu powodów. Naszym celem jest wykorzystanie nowych technik do zbadania mechanizmów stojących za zmienionym metabolizmem glukozy związanym z nadmierną otyłością trzewną u otyłych dorosłych poprzez ilościowe określenie względnego wkładu różnych substratów w glukozę pochodzącą z wątroby. Jedna z takich metod wykorzystuje glicerol znakowany 13C3 do śledzenia włączania glicerolu ze źródeł dietetycznych do glukoneogenezy w wątrobie. Ta technologia wykorzystuje spektroskopię magnetycznego rezonansu jądrowego (NMR), technikę, która nie wymaga promieniowania jonizującego i została szeroko sprawdzona, do analizy widm NMR glukozy w osoczu i ilościowego określenia „procentowego wzbogacenia” krążących cząsteczek glukozy znakowanym glicerolem. Z kolei różnice we wzbogaceniu odzwierciedlają zmienność metabolizmu glukozy w wątrobie, ponieważ odnosi się to do udziału glicerolu z trzewnej tkanki tłuszczowej w glukoneogenezie.

Celem tego projektu jest wykorzystanie istniejącej technologii do zbadania wpływu nadmiernej tkanki tłuszczowej trzewnej na metabolizm glicerolu w glukoneogenezie wątrobowej u otyłych osób dorosłych bez cukrzycy oraz zbadanie wpływu leczenia EMPA na homeostazę glukozy związaną z otyłością trzewną.