Adiposità viscerale e diabete: tradurre la forma in funzione usando l'imaging

Il diabete mellito di tipo II è la conseguenza dell'insulino-resistenza e dell'insufficienza delle cellule beta pancreatiche risultanti da una varietà di insulti metabolici, uno dei quali è l'eccesso di adiposità/obesità corporea. Nell'individuo diabetico, la gluconeogenesi epatica può non essere inibita a causa del fallimento dei normali meccanismi di feedback del corpo per incorporare adeguatamente il glucosio nelle cellule attraverso la segnalazione dell'insulina, portando a un eccesso di gluconeogenesi e iperglicemia. Il substrato per questo glucosio in eccesso deriva da molteplici fonti nel fegato tra cui glicerolo alimentare, glicerolo derivato adiposo dalla lipolisi e substrati dal ciclo dell'acido citrico. Nello stato normale, la lipolisi è mantenuta a uno stato stazionario in equilibrio tra i trigliceridi alimentari immagazzinati e gli acidi grassi liberi. Tuttavia, in situazioni di eccesso di trigliceridi (ad esempio nello stato di obesità), la lipolisi può diventare iperattiva con conseguente aumento degli acidi grassi liberi e del glicerolo di origine adiposa. Questo eccesso di glicerolo guida la gluconeogenesi epatica e viene incorporato nel glucosio e rilasciato nel sangue, portando all'iperglicemia e, infine, al diabete e alle sue sequele cliniche.

Un'ipotesi popolare che collega il grasso viscerale con l'eccesso di gluconeogenesi è il rilascio di glicerolo derivante dal turnover dei trigliceridi mesenterici direttamente nella circolazione portale e al fegato. Il glicerolo è un substrato primario per la gluconeogenesi nel fegato. In condizioni normali, la gluconeogenesi epatica inizia dal glicerolo ingerito con la dieta che viene convertito in glicerolo-3-fosfato e successivamente in diidrossiacetone fosfato (DHAP) nel fegato. Il DHAP viene convertito in fruttosio-1,6-bisfosfato che subisce una serie di reazioni per diventare una singola molecola di glucosio a 6 atomi di carbonio. Gli adipociti contribuiscono con il glicerolo alla gluconeogenesi epatica attraverso la lipolisi delle riserve di trigliceridi. Sebbene la glicerolo-gluconeogenesi sia stata ampiamente studiata negli animali, la tradizionale dipendenza dai traccianti radioattivi rende difficile la traduzione all'uomo per molte ragioni. Miriamo a utilizzare nuove tecniche per esplorare i meccanismi alla base del metabolismo del glucosio alterato correlato all'eccesso di adiposità viscerale negli adulti obesi quantificando i contributi relativi dei vari substrati al glucosio derivato dal fegato. Uno di questi metodi utilizza glicerolo marcato con 13C3 per tracciare l'incorporazione del glicerolo da fonti alimentari alla gluconeogenesi epatica. Questa tecnologia utilizza la spettroscopia di risonanza magnetica nucleare (NMR), una tecnica che non richiede radiazioni ionizzanti ed è stata ampiamente convalidata, per analizzare gli spettri NMR del glucosio plasmatico e quantificare l'"arricchimento percentuale" delle molecole di glucosio circolanti con glicerolo marcato. A loro volta, le differenze nell'arricchimento riflettono la variabilità nel metabolismo del glucosio epatico in relazione al contributo del glicerolo dal tessuto adiposo viscerale alla gluconeogenesi.

La logica di questo progetto è utilizzare la tecnologia esistente per studiare l'impatto dell'eccesso di adiposità viscerale sul metabolismo del glicerolo nella gluconeogenesi epatica negli adulti obesi senza diabete e per esplorare gli effetti del trattamento con EMPA sull'omeostasi del glucosio correlata all'adiposità viscerale.