Висцеральное ожирение и диабет: преобразование формы в функцию с помощью визуализации

Сахарный диабет II типа является следствием резистентности к инсулину и недостаточности бета-клеток поджелудочной железы в результате различных нарушений обмена веществ, одним из которых является избыточное ожирение тела. У больных диабетом глюконеогенез в печени может проходить беспрепятственно из-за неспособности нормальных механизмов обратной связи организма надлежащим образом включать глюкозу в клетки посредством передачи сигналов инсулина, что приводит к избыточному глюконеогенезу и гипергликемии. Субстрат для этого избытка глюкозы поступает из нескольких источников в печени, включая диетический глицерин, глицерин, полученный из жировой ткани в результате липолиза, и субстраты из цикла лимонной кислоты. В нормальном состоянии липолиз поддерживается в устойчивом состоянии в равновесии между хранящимися в пище триглицеридами и свободными жирными кислотами. Однако в ситуациях избытка триглицеридов (например, при ожирении) липолиз может стать сверхактивным, что приведет к увеличению количества свободных жирных кислот и глицерина, полученного из жировой ткани. Этот избыток глицерина управляет глюконеогенезом в печени, включается в глюкозу и высвобождается в кровь, что приводит к гипергликемии и, в конечном итоге, к диабету и его клиническим последствиям.

Популярной гипотезой, связывающей висцеральный жир с избыточным глюконеогенезом, является доставка глицерина, образующегося в результате метаболизма мезентериальных триглицеридов, непосредственно в портальную циркуляцию и в печень. Глицерин является основным субстратом для глюконеогенеза в печени. В нормальных условиях печеночный глюконеогенез начинается с поступающего с пищей глицерина, который в печени превращается в глицерол-3-фосфат, а затем в дигидроксиацетонфосфат (ДГАФ). DHAP превращается в фруктозо-1,6-бисфосфат, который подвергается ряду реакций, превращаясь в единую 6-углеродную молекулу глюкозы. Адипоциты вносят глицерин в глюконеогенез печени посредством липолиза запасов триглицеридов. Хотя глицерин-глюконеогенез широко изучался на животных, традиционная зависимость от радиоактивных индикаторов затрудняет перенос на человека по многим причинам. Мы стремимся использовать новые методы для изучения механизмов, лежащих в основе измененного метаболизма глюкозы, связанного с избыточным висцеральным ожирением у взрослых с ожирением, путем количественной оценки относительного вклада различных субстратов в глюкозу, полученную из печени. В одном из таких методов используется глицерин, меченый 13C3, для отслеживания включения глицерина из пищевых источников в глюконеогенез в печени. В этой технологии используется спектроскопия ядерного магнитного резонанса (ЯМР), метод, который не требует ионизирующего излучения и прошел всестороннюю проверку, для анализа спектров ЯМР глюкозы плазмы и количественного определения «процентного обогащения» циркулирующих молекул глюкозы меченым глицерином. В свою очередь, различия в обогащении отражают вариабельность метаболизма глюкозы в печени, поскольку он связан с вкладом глицерина из висцеральной жировой ткани в глюконеогенез.

Смысл этого проекта заключается в использовании существующей технологии для исследования влияния избыточного висцерального ожирения на метаболизм глицерина в печеночном глюконеогенезе у взрослых с ожирением без диабета и для изучения влияния лечения EMPA на гомеостаз глюкозы, связанный с висцеральным ожирением.