Adiposidade visceral e diabetes: traduzindo forma em função usando imagens

O diabetes mellitus tipo II é consequência da resistência à insulina e da falência das células beta pancreáticas resultantes de uma variedade de insultos metabólicos, um dos quais é o excesso de adiposidade/obesidade corporal. No indivíduo diabético, a gliconeogênese hepática pode não ser inibida devido à falha dos mecanismos normais de feedback do corpo em incorporar adequadamente a glicose nas células via sinalização de insulina, levando ao excesso de gliconeogênese e hiperglicemia. O substrato para esse excesso de glicose deriva de múltiplas fontes no fígado, incluindo glicerol dietético, glicerol derivado do tecido adiposo da lipólise e substratos do ciclo do ácido cítrico. No estado normal, a lipólise é mantida em equilíbrio entre os triglicerídeos armazenados na dieta e os ácidos graxos livres. No entanto, em situações de excesso de triglicerídeos (por exemplo, no estado obeso), a lipólise pode se tornar hiperativa, resultando em aumento de ácidos graxos livres e glicerol derivado do tecido adiposo. Esse excesso de glicerol impulsiona a gliconeogênese hepática e é incorporado à glicose e liberado no sangue, levando à hiperglicemia e, finalmente, ao diabetes e suas sequelas clínicas.

Uma hipótese popular que liga a gordura visceral com o excesso de gliconeogênese é a entrega de glicerol decorrente do turnover mesentérico de triglicerídeos diretamente na circulação portal e no fígado. O glicerol é um substrato primário para a gliconeogênese no fígado. Em condições normais, a gliconeogênese hepática começa a partir do glicerol ingerido na dieta, que é convertido em glicerol-3-fosfato e posteriormente em dihidroxiacetona fosfato (DHAP) no fígado. O DHAP é convertido em frutose-1,6-bifosfato, que sofre uma série de reações para se tornar uma única molécula de glicose de 6 carbonos. Os adipócitos contribuem com glicerol para a gliconeogênese hepática por meio da lipólise dos estoques de triglicerídeos. Embora a glicerol-gliconeogênese tenha sido extensivamente estudada em animais, a dependência tradicional de marcadores radioativos dificulta a tradução para humanos por vários motivos. Nosso objetivo é usar novas técnicas para explorar os mecanismos por trás do metabolismo alterado da glicose relacionado ao excesso de adiposidade visceral em adultos obesos, quantificando as contribuições relativas de vários substratos para a glicose derivada do fígado. Um desses métodos usa glicerol marcado com 13C3 para rastrear a incorporação de glicerol de fontes dietéticas à gliconeogênese hepática. Esta tecnologia utiliza espectroscopia de ressonância magnética nuclear (NMR), uma técnica que não requer radiação ionizante e foi extensivamente validada, para analisar os espectros de NMR da glicose plasmática e quantificar o "enriquecimento percentual" das moléculas de glicose circulantes com glicerol marcado. Por sua vez, as diferenças no enriquecimento refletem a variabilidade no metabolismo hepático da glicose no que se refere à contribuição do glicerol do tecido adiposo visceral para a gliconeogênese.

A lógica deste projeto é utilizar a tecnologia existente para investigar o impacto do excesso de adiposidade visceral no metabolismo do glicerol na gliconeogênese hepática em adultos obesos sem diabetes e explorar os efeitos do tratamento com EMPA na homeostase da glicose relacionada à adiposidade visceral.