Visceral fett og diabetes: Oversette form til funksjon ved hjelp av bildebehandling

Diabetes mellitus type II er konsekvensen av insulinresistens og betacellesvikt i bukspyttkjertelen som følge av en rekke metabolske fornærmelser, hvorav en er overflødig kroppsfett/fedme. Hos diabetikere kan hepatisk glukoneogenese forbli uhemmet på grunn av svikt i kroppens normale tilbakemeldingsmekanismer for å innlemme glukose på riktig måte i cellene via insulinsignalering, noe som fører til overflødig glukoneogenese og hyperglykemi. Substratet for dette overskuddet av glukose stammer fra flere kilder i leveren, inkludert diettglyserol, fettavledet glyserol fra lipolyse og substrater fra sitronsyresyklusen. I normal tilstand opprettholdes lipolysen ved en jevn tilstand i likevekt mellom lagrede triglyserider i kosten og frie fettsyrer. Men i situasjoner med overskudd av triglyserid (f.eks. i overvektig tilstand), kan lipolyse bli overaktiv, noe som resulterer i økte frie fettsyrer og fettavledet glyserol. Dette overskuddet av glyserol driver hepatisk glukoneogenese og inkorporeres i glukose og frigjøres i blodet, noe som fører til hyperglykemi, og til slutt diabetes og dens kliniske følgetilstander.

En populær hypotese som forbinder visceralt fett med overflødig glukoneogenese er levering av glyserol som oppstår fra mesenterisk triglyseridomsetning direkte inn i portalsirkulasjonen og til leveren. Glyserol er et primært substrat for glukoneogenese i leveren. Under normale forhold begynner hepatisk glukoneogenese fra glyserol inntatt i kosten som omdannes til glyserol-3-fosfat og deretter dihydroksyacetonfosfat (DHAP) i leveren. DHAP omdannes til fruktose-1,6-bisfosfat som gjennomgår en rekke reaksjoner for å bli et enkelt 6-karbon glukosemolekyl. Adipocytter bidrar med glyserol til hepatisk glukoneogenese gjennom lipolyse av triglyseridlagre. Selv om glyserol-glukoneogenese har blitt omfattende studert hos dyr, gjør den tradisjonelle avhengigheten av radioaktive sporstoffer oversettelsen til mennesker vanskelig av mange grunner. Vi tar sikte på å bruke nye teknikker for å utforske mekanismene bak endret glukosemetabolisme relatert til overflødig visceral adipositas hos overvektige voksne ved å kvantifisere de relative bidragene fra forskjellige substrater til leveravledet glukose. En slik metode bruker 13C3-merket glyserol for å spore inkorporering av glyserol fra kostholdskilder til hepatisk glukoneogenese. Denne teknologien bruker kjernemagnetisk resonans (NMR) spektroskopi, en teknikk som ikke krever ioniserende stråling og har blitt omfattende validert, for å analysere NMR-spektrene til plasmaglukose og kvantifisere "prosentanrikningen" av de sirkulerende glukosemolekylene med merket glyserol. I sin tur reflekterer forskjeller i berikelse variasjon i leverglukosemetabolisme når det er relatert til bidraget fra glyserol fra visceralt fettvev til glukoneogenese.

Begrunnelsen for dette prosjektet er å bruke eksisterende teknologi for å undersøke virkningen av overflødig visceral adiposity på glyserolmetabolisme i hepatisk glukoneogenese hos overvektige voksne uten diabetes, og å utforske effekten av behandling med EMPA på visceral adiposity-relatert glukosehomeostase.