Viscerální adipozita a diabetes: Převod formy na funkci pomocí zobrazování

Diabetes mellitus typu II je důsledkem inzulínové rezistence a selhání pankreatických beta buněk v důsledku různých metabolických poruch, z nichž jedním je nadměrná tělesná adipozita/obezita. U diabetiků může glukoneogeneze v játrech zůstat bez inhibice kvůli selhání normálních mechanismů zpětné vazby v těle, které vhodně zabudují glukózu do buněk prostřednictvím inzulínové signalizace, což vede k nadměrné glukoneogenezi a hyperglykémii. Substrát pro tento přebytek glukózy pochází z mnoha zdrojů v játrech, včetně dietního glycerolu, glycerolu odvozeného z tukové tkáně z lipolýzy a substrátů z cyklu kyseliny citrónové. V normálním stavu je lipolýza udržována v ustáleném stavu v rovnováze mezi uloženými dietními triglyceridy a volnými mastnými kyselinami. Avšak v situacích nadbytku triglyceridů (např. v obézním stavu) se lipolýza může stát nadměrně aktivní, což má za následek zvýšení volných mastných kyselin a glycerolu odvozeného z tukové tkáně. Tento přebytek glycerolu řídí jaterní glukoneogenezi a je začleněn do glukózy a uvolňován do krve, což vede k hyperglykémii a nakonec k cukrovce a jejím klinickým následkům.

Oblíbenou hypotézou spojující viscerální tuk s nadbytkem glukoneogeneze je dodávání glycerolu vznikajícího z přeměny mezenterických triglyceridů přímo do portálního oběhu a do jater. Glycerol je primárním substrátem pro glukoneogenezi v játrech. Za normálních podmínek začíná jaterní glukoneogeneze z glycerolu přijatého ve stravě, který se v játrech přeměňuje na glycerol-3-fosfát a následně dihydroxyacetonfosfát (DHAP). DHAP je přeměněn na fruktóza-1,6-bisfosfát, který prochází řadou reakcí, aby se stal jedinou molekulou glukózy o 6 atomech uhlíku. Adipocyty přispívají glycerolem k jaterní glukoneogenezi prostřednictvím lipolýzy zásob triglyceridů. Ačkoli glycerol-glukoneogeneze byla rozsáhle studována na zvířatech, tradiční spoléhání se na radioaktivní indikátory z mnoha důvodů ztěžuje translaci na člověka. Naším cílem je použít nové techniky k prozkoumání mechanismů za změněným metabolismem glukózy souvisejícím s nadměrnou viscerální adipozitou u obézních dospělých kvantifikací relativních příspěvků různých substrátů ke glukóze pocházející z jater. Jedna taková metoda používá glycerol značený 13C3 ke sledování inkorporace glycerolu z potravinových zdrojů do jaterní glukoneogeneze. Tato technologie využívá nukleární magnetickou rezonanční (NMR) spektroskopii, techniku, která nevyžaduje ionizující záření a byla rozsáhle ověřena, k analýze NMR spekter glukózy v plazmě a kvantifikaci „procentuálního obohacení“ cirkulujících molekul glukózy značeným glycerolem. Rozdíly v obohacení zase odrážejí variabilitu v metabolismu glukózy v játrech, protože souvisí s přínosem glycerolu z viscerální tukové tkáně ke glukoneogenezi.

Důvodem tohoto projektu je využití stávající technologie ke zkoumání vlivu nadměrné viscerální adipozity na metabolismus glycerolu v jaterní glukoneogenezi u obézních dospělých bez diabetu a ke zkoumání účinků léčby EMPA na glukózovou homeostázu související s viscerální adipozitou.