Adiposité viscérale et diabète : traduire la forme en fonction à l'aide de l'imagerie

Le diabète sucré de type II est la conséquence de la résistance à l'insuline et de l'insuffisance des cellules bêta pancréatiques résultant d'une variété d'insultes métaboliques, dont l'une est l'adiposité corporelle excessive/l'obésité. Chez l'individu diabétique, la gluconéogenèse hépatique peut ne pas être inhibée en raison de l'échec des mécanismes de rétroaction normaux du corps à incorporer de manière appropriée le glucose dans les cellules via la signalisation de l'insuline, entraînant un excès de gluconéogenèse et une hyperglycémie. Le substrat de cet excès de glucose provient de multiples sources dans le foie, notamment le glycérol alimentaire, le glycérol dérivé de la graisse provenant de la lipolyse et les substrats du cycle de l'acide citrique. A l'état normal, la lipolyse est maintenue à un état stable en équilibre entre les triglycérides alimentaires stockés et les acides gras libres. Cependant, dans les situations d'excès de triglycérides (par exemple dans l'état obèse), la lipolyse peut devenir hyperactive, entraînant une augmentation des acides gras libres et du glycérol dérivé du tissu adipeux. Cet excès de glycérol entraîne la gluconéogenèse hépatique et est incorporé au glucose et libéré dans le sang, entraînant une hyperglycémie, et finalement le diabète et ses séquelles cliniques.

Une hypothèse populaire reliant la graisse viscérale à un excès de gluconéogenèse est l'apport de glycérol provenant du renouvellement mésentérique des triglycérides directement dans la circulation porte et dans le foie. Le glycérol est un substrat primaire pour la gluconéogenèse dans le foie. Dans des conditions normales, la gluconéogenèse hépatique commence à partir du glycérol ingéré dans l'alimentation qui est converti en glycérol-3-phosphate puis en phosphate de dihydroxyacétone (DHAP) dans le foie. Le DHAP est converti en fructose-1,6-bisphosphate qui subit une série de réactions pour devenir une seule molécule de glucose à 6 carbones. Les adipocytes contribuent au glycérol dans la gluconéogenèse hépatique par lipolyse des réserves de triglycérides. Bien que le glycérol-gluconéogenèse ait été largement étudié chez les animaux, le recours traditionnel aux traceurs radioactifs rend la traduction chez l'homme difficile pour de nombreuses raisons. Nous visons à utiliser de nouvelles techniques pour explorer les mécanismes à l'origine du métabolisme altéré du glucose lié à l'excès d'adiposité viscérale chez les adultes obèses en quantifiant les contributions relatives de divers substrats au glucose dérivé du foie. Une de ces méthodes utilise du glycérol marqué au 13C3 pour retracer l'incorporation de glycérol à partir de sources alimentaires jusqu'à la gluconéogenèse hépatique. Cette technologie utilise la spectroscopie par résonance magnétique nucléaire (RMN), une technique qui ne nécessite pas de rayonnement ionisant et qui a été largement validée, pour analyser les spectres RMN du glucose plasmatique et quantifier le « pourcentage d'enrichissement » des molécules de glucose en circulation avec du glycérol marqué. À leur tour, les différences d'enrichissement reflètent la variabilité du métabolisme hépatique du glucose en ce qui concerne la contribution du glycérol du tissu adipeux viscéral à la gluconéogenèse.

La raison d'être de ce projet est d'utiliser la technologie existante pour étudier l'impact de l'excès d'adiposité viscérale sur le métabolisme du glycérol dans la gluconéogenèse hépatique chez les adultes obèses sans diabète et d'explorer les effets du traitement par l'EMPA sur l'homéostasie du glucose liée à l'adiposité viscérale.