Viscerale adipositas en diabetes: vorm vertalen naar functie met behulp van beeldvorming

Diabetes mellitus type II is het gevolg van insulineresistentie en pancreas-bètacelfalen als gevolg van een verscheidenheid aan metabole beschadigingen, waaronder overmatige lichaamsvet/zwaarlijvigheid. Bij de diabetespatiënt kan de hepatische gluconeogenese ongeremd blijven doordat de normale feedbackmechanismen van het lichaam niet op de juiste manier glucose in de cellen opnemen via insulinesignalering, wat leidt tot overmatige gluconeogenese en hyperglykemie. Het substraat voor deze overtollige glucose is afkomstig van meerdere bronnen in de lever, waaronder glycerol uit de voeding, van vetweefsel afgeleide glycerol uit lipolyse en substraten uit de citroenzuurcyclus. In de normale toestand wordt lipolyse in een stabiele toestand gehouden in evenwicht tussen opgeslagen voedingstriglyceriden en vrije vetzuren. In situaties van een overmaat aan triglyceriden (bijv. bij zwaarlijvigheid) kan lipolyse echter overactief worden, wat resulteert in meer vrije vetzuren en van vet afgeleide glycerol. Deze overmaat aan glycerol stimuleert de gluconeogenese in de lever en wordt opgenomen in glucose en afgegeven aan het bloed, wat leidt tot hyperglykemie en uiteindelijk tot diabetes en de klinische gevolgen ervan.

Een populaire hypothese die visceraal vet in verband brengt met overmatige gluconeogenese is de afgifte van glycerol afkomstig van mesenteriale triglyceridenomzetting rechtstreeks in de portale circulatie en naar de lever. Glycerol is een primair substraat voor gluconeogenese in de lever. Onder normale omstandigheden begint de hepatische gluconeogenese met glycerol dat via de voeding wordt ingenomen en dat wordt omgezet in glycerol-3-fosfaat en vervolgens in dihydroxyacetonfosfaat (DHAP) in de lever. DHAP wordt omgezet in fructose-1,6-bisfosfaat dat een reeks reacties ondergaat om een ​​enkel glucosemolecuul met zes koolstofatomen te worden. Adipocyten dragen glycerol bij aan hepatische gluconeogenese door middel van lipolyse van triglyceridevoorraden. Hoewel glycerol-gluconeogenese uitgebreid is bestudeerd bij dieren, maakt de traditionele afhankelijkheid van radioactieve tracers de vertaling naar mensen om vele redenen moeilijk. We streven ernaar nieuwe technieken te gebruiken om de mechanismen achter een veranderd glucosemetabolisme gerelateerd aan overmatige viscerale adipositas bij obese volwassenen te onderzoeken door de relatieve bijdragen van verschillende substraten aan van de lever afkomstige glucose te kwantificeren. Eén zo'n methode gebruikt 13C3-gelabelde glycerol om de opname van glycerol uit voedingsbronnen tot hepatische gluconeogenese te traceren. Deze technologie maakt gebruik van nucleaire magnetische resonantie (NMR) spectroscopie, een techniek die geen ioniserende straling vereist en die uitgebreid is gevalideerd, om de NMR-spectra van plasmaglucose te analyseren en het "percentage verrijking" van de circulerende glucosemoleculen met gelabelde glycerol te kwantificeren. Verschillen in verrijking weerspiegelen op hun beurt de variabiliteit in het glucosemetabolisme in de lever, aangezien het verband houdt met de bijdrage van glycerol uit visceraal vetweefsel aan gluconeogenese.

De grondgedachte van dit project is om bestaande technologie te gebruiken om de impact van overmatige viscerale adipositas op het glycerolmetabolisme in hepatische gluconeogenese bij obese volwassenen zonder diabetes te onderzoeken en om de effecten van behandeling met EMPA op glucosehomeostase gerelateerd aan viscerale adipositas te onderzoeken.