Visceral fedme og diabetes: Oversættelse af form til funktion ved hjælp af billeddannelse

Diabetes mellitus type II er konsekvensen af ​​insulinresistens og bugspytkirtelbeta-cellesvigt som følge af en række forskellige metaboliske fornærmelser, hvoraf den ene er overskydende kropsfedme/fedme. Hos diabetikere kan hepatisk glukoneogenese forblive uhæmmet på grund af svigt af kroppens normale feedback-mekanismer til korrekt at inkorporere glucose i celler via insulinsignalering, hvilket fører til overskydende gluconeogenese og hyperglykæmi. Substratet for dette overskydende glucose stammer fra flere kilder i leveren, herunder diætglycerol, fedtafledt glycerol fra lipolyse og substrater fra citronsyrecyklussen. I normal tilstand opretholdes lipolysen ved en stabil tilstand i ligevægt mellem lagrede triglycerider i kosten og frie fedtsyrer. Men i situationer med overskud af triglycerider (f.eks. i overvægtig tilstand), kan lipolyse blive overaktiv, hvilket resulterer i øgede frie fedtsyrer og fedtafledt glycerol. Dette overskydende glycerol driver hepatisk gluconeogenese og inkorporeres i glucose og frigives til blodet, hvilket fører til hyperglykæmi og i sidste ende diabetes og dens kliniske følgesygdomme.

En populær hypotese, der forbinder visceralt fedt med overskydende gluconeogenese, er levering af glycerol, der stammer fra mesenterisk triglyceridomsætning direkte ind i portalcirkulationen og til leveren. Glycerol er et primært substrat for glukoneogenese i leveren. Under normale forhold begynder hepatisk gluconeogenese fra glycerol indtaget i kosten, som omdannes til glycerol-3-phosphat og efterfølgende dihydroxyacetonephosphat (DHAP) i leveren. DHAP omdannes til fructose-1,6-bisphosphat, som gennemgår en række reaktioner for at blive et enkelt 6-carbon glucosemolekyle. Adipocytter bidrager med glycerol til hepatisk gluconeogenese gennem lipolyse af triglyceridlagre. Selvom glycerol-gluconeogenese er blevet grundigt undersøgt hos dyr, gør den traditionelle afhængighed af radioaktive sporstoffer oversættelse til mennesker vanskelig af mange årsager. Vi sigter efter at bruge nye teknikker til at udforske mekanismerne bag ændret glukosemetabolisme relateret til overskydende visceral adiposity hos overvægtige voksne ved at kvantificere de relative bidrag fra forskellige substrater til leverafledt glukose. En sådan metode bruger 13C3-mærket glycerol til at spore inkorporeringen af ​​glycerol fra diætkilder til hepatisk gluconeogenese. Denne teknologi anvender nuklear magnetisk resonans (NMR) spektroskopi, en teknik, der ikke kræver ioniserende stråling og er blevet omfattende valideret, til at analysere NMR-spektrene for plasmaglucose og kvantificere "procenten berigelse" af de cirkulerende glukosemolekyler med mærket glycerol. Til gengæld afspejler forskelle i berigelse variabilitet i leverglucosemetabolisme, da det relaterer til bidraget af glycerol fra visceralt fedtvæv til gluconeogenese.

Begrundelsen for dette projekt er at bruge eksisterende teknologi til at undersøge virkningen af ​​overskydende visceral adiposity på glycerolmetabolisme i hepatisk glukoneogenese hos overvægtige voksne uden diabetes og at udforske virkningerne af behandling med EMPA på visceral adiposity-relateret glucosehomeostase.