Viszerale Adipositas und Diabetes: Übersetzen von Form in Funktion mithilfe von Bildgebung

Diabetes mellitus Typ II ist die Folge einer Insulinresistenz und eines Versagens der Betazellen der Bauchspeicheldrüse, resultierend aus einer Vielzahl von metabolischen Verletzungen, von denen eine übermäßige Körperfettsucht/Adipositas ist. Bei Diabetikern kann die hepatische Gluconeogenese aufgrund des Versagens der normalen Feedback-Mechanismen des Körpers, Glukose über Insulinsignale in geeigneter Weise in die Zellen einzubauen, ungehemmt ablaufen, was zu einer übermäßigen Gluconeogenese und Hyperglykämie führt. Das Substrat für diese überschüssige Glukose stammt aus mehreren Quellen in der Leber, einschließlich diätetischem Glycerin, aus Fett stammendem Glycerin aus der Lipolyse und Substraten aus dem Zitronensäurezyklus. Im Normalzustand wird die Lipolyse in einem stationären Zustand im Gleichgewicht zwischen gespeicherten Triglyceriden aus der Nahrung und freien Fettsäuren gehalten. In Situationen mit Triglyceridüberschuss (z. B. im fettleibigen Zustand) kann die Lipolyse jedoch überaktiv werden, was zu erhöhten freien Fettsäuren und aus Fett stammendem Glycerin führt. Dieses überschüssige Glycerin treibt die hepatische Glukoneogenese an und wird in Glukose eingebaut und in das Blut freigesetzt, was zu Hyperglykämie und schließlich zu Diabetes und seinen klinischen Folgen führt.

Eine beliebte Hypothese, die viszerales Fett mit übermäßiger Glukoneogenese verbindet, ist die Abgabe von Glycerin, das aus dem mesenterialen Triglyceridumsatz stammt, direkt in den Pfortaderkreislauf und zur Leber. Glycerol ist ein primäres Substrat für die Gluconeogenese in der Leber. Unter normalen Bedingungen beginnt die hepatische Gluconeogenese mit Glycerin, das mit der Nahrung aufgenommen wird und in der Leber in Glycerin-3-phosphat und anschließend in Dihydroxyacetonphosphat (DHAP) umgewandelt wird. DHAP wird in Fructose-1,6-bisphosphat umgewandelt, das einer Reihe von Reaktionen unterzogen wird, um ein einzelnes Glucosemolekül mit 6 Kohlenstoffatomen zu werden. Adipozyten tragen Glycerin zur hepatischen Gluconeogenese durch Lipolyse von Triglyceridspeichern bei. Obwohl die Glycerol-Gluconeogenese ausführlich an Tieren untersucht wurde, erschwert die traditionelle Abhängigkeit von radioaktiven Tracern die Übertragung auf den Menschen aus vielen Gründen. Unser Ziel ist es, neue Techniken einzusetzen, um die Mechanismen hinter dem veränderten Glukosestoffwechsel im Zusammenhang mit übermäßiger viszeraler Adipositas bei übergewichtigen Erwachsenen zu untersuchen, indem wir die relativen Beiträge verschiedener Substrate zur aus der Leber stammenden Glukose quantifizieren. Ein solches Verfahren verwendet 13C3-markiertes Glycerol, um den Einbau von Glycerol aus Nahrungsquellen in die hepatische Glukoneogenese zu verfolgen. Diese Technologie nutzt die Kernspinresonanz (NMR)-Spektroskopie, eine Technik, die keine ionisierende Strahlung erfordert und umfassend validiert wurde, um die NMR-Spektren von Plasmaglukose zu analysieren und die "prozentuale Anreicherung" der zirkulierenden Glukosemoleküle mit markiertem Glycerin zu quantifizieren. Unterschiede in der Anreicherung spiegeln wiederum die Variabilität im hepatischen Glukosestoffwechsel wider, da sie sich auf den Beitrag von Glycerol aus viszeralem Fettgewebe zur Gluconeogenese bezieht.

Das Grundprinzip dieses Projekts besteht darin, vorhandene Technologie zu nutzen, um die Auswirkungen einer übermäßigen viszeralen Adipositas auf den Glycerinstoffwechsel in der hepatischen Gluconeogenese bei übergewichtigen Erwachsenen ohne Diabetes zu untersuchen und die Auswirkungen einer Behandlung mit EMPA auf die viszerale Adipositas-bedingte Glukosehomöostase zu untersuchen.