Visceral fetma och diabetes: översätta form till funktion med hjälp av bildbehandling

Diabetes mellitus typ II är konsekvensen av insulinresistens och pankreatisk betacellsvikt till följd av en mängd olika metaboliska förolämpningar, varav en är överskott av kroppsfett/fetma. Hos en diabetiker kan leverglukoneogenesen förbli ohämmad på grund av att kroppens normala återkopplingsmekanismer misslyckas med att på lämpligt sätt införliva glukos i celler via insulinsignalering, vilket leder till överskott av glukoneogenes och hyperglykemi. Substratet för detta överskott av glukos härrör från flera källor i levern inklusive dietglycerol, fetthärledd glycerol från lipolys och substrat från citronsyracykeln. I det normala tillståndet bibehålls lipolysen vid ett stabilt tillstånd i jämvikt mellan lagrade triglycerider i kosten och fria fettsyror. Men i situationer med överskott av triglycerider (t.ex. i överviktstillstånd), kan lipolys bli överaktiv vilket resulterar i ökade fria fettsyror och fetthärledd glycerol. Detta överskott av glycerol driver glukoneogenesen i levern och inkorporeras i glukos och frisätts i blodet, vilket leder till hyperglykemi och i slutändan diabetes och dess kliniska följdsjukdomar.

En populär hypotes som kopplar ihop visceralt fett med överskott av glukoneogenes är leverans av glycerol som härrör från mesenterisk triglyceridomsättning direkt in i portalcirkulationen och till levern. Glycerol är ett primärt substrat för glukoneogenes i levern. Under normala förhållanden börjar leverglukoneogenesen från glycerol som intas i kosten som omvandlas till glycerol-3-fosfat och därefter dihydroxiacetonfosfat (DHAP) i levern. DHAP omvandlas till fruktos-1,6-bisfosfat som genomgår en serie reaktioner för att bli en enda 6-kolsglukosmolekyl. Adipocyter bidrar med glycerol till hepatisk glukoneogenes genom lipolys av triglyceriddepåer. Även om glycerol-glukoneogenes har studerats omfattande på djur, gör det traditionella beroendet av radioaktiva spårämnen översättning till människor svårt av många skäl. Vi strävar efter att använda nya tekniker för att utforska mekanismerna bakom förändrad glukosmetabolism relaterad till överskott av visceral adiposity hos överviktiga vuxna genom att kvantifiera de relativa bidragen från olika substrat till leverhärlett glukos. En sådan metod använder 13C3-märkt glycerol för att spåra inkorporeringen av glycerol från kostkällor till leverglukoneogenes. Denna teknik använder kärnmagnetisk resonans (NMR) spektroskopi, en teknik som inte kräver joniserande strålning och som har blivit omfattande validerad, för att analysera NMR-spektra för plasmaglukos och kvantifiera "procentanrikningen" av de cirkulerande glukosmolekylerna med märkt glycerol. I sin tur reflekterar skillnader i anrikning variabilitet i leverns glukosmetabolism eftersom det relaterar till bidraget av glycerol från visceral fettvävnad till glukoneogenes.

Grunden för detta projekt är att använda befintlig teknologi för att undersöka effekten av överskott av visceral adiposity på glycerolmetabolism i leverglukoneogenes hos överviktiga vuxna utan diabetes och att utforska effekterna av behandling med EMPA på visceral adipositasrelaterad glukoshomeostas.