Turvallisuus- ja tehokkuustutkimus kylmäsäilytetystä OTL-200:sta metakromaattisen leukodystrofian (MLD) hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

• MLD:n dokumentoitu biokemiallinen ja molekyylidiagnoosi, joka perustuu ARSA-aktiivisuuteen, joka on alle normaalin alueen, ja kahden sairautta aiheuttavan ARSA-alleelin tunnistamiseen, joko tunnetuihin tai uusiin mutaatioihin. Uudet mutaatiot analysoidaan in silico -ennustustyökaluilla ja suljetaan pois tunnetuista yleisistä polymorfismista. Jos kyseessä on uusi mutaatio (uusien mutaatioiden), 24 tunnin virtsankeräyksen tulee osoittaa kohonneita sulfatiditasoja.

• Tukikelpoisilla aineilla on oltava JOKO

  1. MLD:tä sairastava vanhempi sisarus (indeksitapaus), jonka oireiden alkamisikä oli
  2. jos MLD on diagnosoitu esi-oireellisella lapsella, jolla ei ole sairastavaa vanhempaa sisarusta (esim. satunnaisesti tai vastasyntyneen seulonnan kautta), ja tutkijan käytettävissä olevien tietojen kokonaisuus viittaa vahvasti siihen, että koehenkilöllä on MLD:n varhain alkava variantti, josta on todennäköisesti hyötyä. geeniterapiasta, ja aihe on
• Vanhemman/huoltajan allekirjoittama ja päivätty tietoinen suostumus.

Poissulkemiskriteerit:

• Jos LI MLD-variantti, taudin kliiniset ilmenemismuodot, jotka määritellään jompikumpi seuraavista:

  • viivästyminen itsenäisen seisomisen tai itsenäisen kävelemisen odotetussa saavuttamisessa sekä epänormaalit merkit neurologisessa arvioinnissa
  • Tai dokumentoidut MLD:n neurologiset merkit ja oireet, jotka liittyvät kognitiiviseen, motoriseen tai käyttäytymiseen liittyvään toiminnalliseen heikkenemiseen tai taantumiseen (jotka on vahvistettu neurologisella tutkimuksella ja/tai ikään sopivilla neuropsykologisilla testeillä).

Jos EJ MLD -variantti, MLD:n oireet, jotka johtavat itsenäisen kävelykyvyn menettämiseen GMFC-tason ≥2 mukaan tai oireet, jotka vastaavat älykkyysosamäärän määrittelemää kognitiivista heikkenemistä

HUOMAA: Seuraavat eivät ole poissulkevia, jos ne ovat olemassa yksinään:

• Kohtaukset

• Instrumentaalisissa arvioinneissa paljastuneet taudin merkit (elektroneurografia [ENG] ja aivojen MR)

  • Dokumentoitu HIV-infektio (positiivinen HIV-RNA ja/tai anti-p24-vasta-aineet).
  • Pahanlaatuinen neoplasia (paitsi paikallinen ihosyöpä) tai dokumentoitu perinnöllinen syöpäsyndrooma. Koehenkilöt, joilla on aiemmin onnistuneesti hoidettu pahanlaatuinen syöpä ja riittävä seuranta uusiutumisen poissulkemiseksi (onkologin lausunnon perusteella), voidaan ottaa mukaan keskustelun ja lääketieteellisen monitorin hyväksynnän jälkeen.
  • Myelodysplasia, myelodysplastiselle oireyhtymälle (MDS) ja akuutille myelooiselle leukemialle (AML) tyypilliset sytogeneettiset muutokset tai muut vakavat hematologiset sairaudet.
  • Koehenkilöt, jotka ovat tällä hetkellä ilmoittautuneet muihin interventiotutkimuksiin.
  • Hänelle on aiemmin tehty allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto ja hänellä on todisteita luovuttajaalkuperää olevista jäännössoluista.
  • Aikaisempi geeniterapia.
  • Hänellä on oireinen herpes zoster, joka ei reagoi erityiseen hoitoon. Tutkimukseen voidaan ottaa mukaan koehenkilöitä, joilla on lähiaikoina ollut herpes zoster. Tällaisissa tapauksissa tilan sisällyttämisestä, lisäseurannasta ja hoidosta on keskusteltava ja lääkärin on hyväksyttävä se.
  • Todisteet aktiivisesta tuberkuloosista (TB) lääketieteellisen tutkimuksen, rintakehän kuvantamisen ja tuberkuloositestien perusteella, esim. QuantiFERON-TB Gold -testi ja mikrobiologiset todisteet. Koehenkilöt, joilla on piilevä tuberkuloosi, joka on dokumentoitu sairaushistorian ja/tai tuberkuloositestien perusteella, voidaan ottaa mukaan tutkimukseen, jos he saavat antibioottiprofylaksia (esim. isoniatsidi). Tällaisten aiheiden tuberkuloosin sisällyttämisestä, seurannasta ja hoidosta on keskusteltava ja lääkärin on hyväksyttävä se.
  • Akuutti tai krooninen stabiili B-hepatiitti, josta on osoituksena positiivinen hepatiitti B -pinta-antigeenin (HBsAg) testitulos seulonnassa tai 3 kuukauden sisällä ennen ehdollisen ja/tai positiivisen hepatiitti B -viruksen (HBV) DNA:n alkamista. Koehenkilöt, joilla on positiivinen B-hepatiitti-ydinvasta-aine johtuen aiemmin parantuneesta sairaudesta, voidaan ottaa mukaan vain, jos hepatiitti B:n pinta-antigeeni ja negatiivinen hepatiitti B DNA -testi saadaan. Hepatiitin sisällyttämisestä, seurannasta ja hoidosta tällaisissa aiheissa on keskusteltava ja lääkärin on hyväksyttävä se.
  • Positiivinen hepatiitti C RNA -testitulos seulonnassa; koehenkilöt, jotka ovat aiemmin osoittaneet positiivisia vasta-aineita hepatiitti C:tä vastaan, voidaan hoitaa, jos he osoittavat, ettei infektiota ole vielä esiintynyt käyttämällä nukleiinihappotestiä, jonka kvantifiointiraja on
  • Loppuelimen toimintahäiriö, vakava aktiivinen infektio, joka ei reagoi hoitoon, tai muu vakava sairaus tai kliininen tila, joka tutkijan arvion mukaan tekisi kohteen sopimattomaksi osallistumaan tähän tutkimukseen. Mahdollisten infektioiden lisäksi PI:n tulee harkita muiden Euroopan unionin (EU) solu- ja kudosdirektiivissä lueteltujen tartuntatautien aiheuttajien testaamista kliinisesti tarkoituksenmukaisina ja tuloksista keskusteltava lääkärin kanssa ennen solujen keräämistä.
  • Koehenkilöt, joiden alaniinitransferaasi (ALT) on > 2x normaalin yläraja (ULN) tai kokonaisbilirubiini > 1,5xULN, voidaan ottaa mukaan vasta, kun niistä on keskusteltu ja sovittu lääkärin kanssa ja otettu huomioon muiden vakavien sairauksien poissulkemiskriteerin yhteydessä.
  • Yksittäinen kokonaisbilirubiinin nousu > 1,5 x ULN on hyväksyttävä, jos bilirubiini on fraktioitu ja suora bilirubiini