En säkerhets- och effektstudie av kryokonserverad OTL-200 för behandling av metakromatisk leukodystrofi (MLD)

Inklusionskriterier:

• Dokumenterad biokemisk och molekylär diagnos av MLD, baserad på ARSA-aktivitet under det normala intervallet och identifiering av två sjukdomsframkallande ARSA-alleler, antingen kända eller nya mutationer. Nya mutationer kommer att analyseras med in silico prediktionsverktyg och uteslutas från att vara kända vanliga polymorfismer. I fallet med en ny mutation måste en 24-timmars urinsamling visa förhöjda sulfatidnivåer.

• Berättigade ämnen måste ha ANDER

  1. ett äldre syskon som drabbats av MLD (indexfall), vars ålder för symtomdebut var
  2. om MLD diagnostiseras hos ett pre-symptomatiskt barn utan ett äldre syskon, (t.ex.) tillfälligtvis eller via nyföddscreening) och alla data som finns tillgängliga för utredaren tyder starkt på att patienten har en tidig debutvariant av MLD som sannolikt kommer att gynnas från genterapi, och ämnet är
• Förälder/vårdnadshavare undertecknat och daterat informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

• Om LI MLD-variant, kliniska manifestationer av sjukdomen definieras som NÅGRA av följande:

  • försening av förväntat uppnående av självständigt stå eller självständigt gång, tillsammans med onormala tecken vid neurologisk utvärdering
  • Eller dokumenterade neurologiska tecken och symtom på MLD associerade med kognitiv, motorisk eller beteendemässig funktionsnedsättning eller regression (underbyggd av neurologisk undersökning och/eller neuropsykologiska tester lämpliga för ålder).

Om EJ MLD-variant, symtom på MLD som resulterar i förlust av förmågan att gå självständigt enligt definitionen av en GMFC-nivå ≥2 eller symtom som överensstämmer med kognitiv funktionsnedsättning enligt en IQ

OBS: Följande är inte uteslutande om det finns enbart:

• Anfall

• Tecken på sjukdomen avslöjas vid instrumentella utvärderingar (elektroneurografi [ENG] och hjärn-MR)

  • Dokumenterad HIV-infektion (positiv HIV RNA och/eller anti-p24 antikroppar).
  • Malign neoplasi (förutom lokal hudcancer) eller en dokumenterad historia av ärftligt cancersyndrom. Patienter med en tidigare framgångsrikt behandlad malignitet och en tillräcklig uppföljning för att utesluta återfall (baserat på onkologens åsikt) kan inkluderas efter diskussion och godkännande av medicinsk monitor.
  • Myelodysplasi, cytogenetiska förändringar som är karakteristiska för myelodysplastiskt syndrom (MDS) och akut myeloid leukemi (AML), eller andra allvarliga hematologiska störningar.
  • Försökspersoner som för närvarande är inskrivna i andra interventionsstudier.
  • Har tidigare genomgått allogen hematopoetisk stamcellstransplantation och har bevis på kvarvarande celler av donatorursprung.
  • Tidigare genterapi.
  • Har symptomatisk herpes zoster, svarar inte på specifik behandling. Försökspersoner med en ny historia av herpes zoster kan inkluderas i studien. I sådana fall måste inkludering, ytterligare övervakning och behandling av tillståndet diskuteras och godkännas av medicinsk monitor.
  • Bevis på aktiv tuberkulos (TB) baserat på medicinsk undersökning, bröstkorg och TB-testning, dvs. QuantiFERON-TB Guldtest och mikrobiologiska bevis. Patienter med latent tuberkulos, som dokumenterats genom medicinsk historia och/eller TB-testning, kan inkluderas i studien om de får antibiotikaprofylax (t. isoniazid). Inkludering, övervakning och behandling av tuberkulos i sådana ämnen måste diskuteras och godkännas av den medicinska monitorn.
  • Akut eller kronisk stabil Hepatit B som bevisas av positivt Hepatit B-ytantigen (HBsAg) testresultat vid screening eller inom 3 månader före start av konditionering och/eller positivt hepatit B-virus (HBV) DNA. Försökspersoner med positiv Hepatit B-kärnantikropp på grund av tidigare löst sjukdom kan registreras endast om ett bekräftande negativt Hepatit B-ytantigen och ett negativt Hepatit B-DNA-test erhålls. Inkludering, övervakning och behandling av hepatit i sådana ämnen måste diskuteras och godkännas av den medicinska monitorn.
  • Förekomst av positivt Hepatit C RNA-testresultat vid screening; försökspersoner som tidigare har testat positivt på antikroppar mot hepatit C kan behandlas, förutsatt att de visar frånvaro av pågående infektion med hjälp av ett nukleinsyratest med en kvantifieringsgräns på
  • Ändorgandysfunktion, allvarlig aktiv infektion som inte svarar på behandling, eller annan allvarlig sjukdom eller kliniskt tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle göra försökspersonen olämplig för inträde i denna studie. Utöver de potentiella infektionerna bör PI överväga att testa för andra överförbara smittämnen som anges i EU:s (EU) cell- och vävnadsdirektiv som kliniskt lämpliga och resultaten diskuteras med den medicinska monitorn före cellskörd.
  • Patienter med alanintransferas (ALT) >2x övre normalgräns (ULN) eller total bilirubin >1,5xULN får endast inkluderas efter att ha diskuterats och kommit överens med den medicinska monitorn och beaktats i samband med kriteriet för att utesluta patienter med annan allvarlig sjukdom.
  • Isolerad höjning av total bilirubin >1,5xULN är acceptabel om bilirubin fraktioneras och direkt bilirubin