Een veiligheids- en werkzaamheidsonderzoek van gecryopreserveerde OTL-200 voor de behandeling van metachromatische leukodystrofie (MLD)

Inclusiecriteria:

• Gedocumenteerde biochemische en moleculaire diagnose van MLD, gebaseerd op ARSA-activiteit onder het normale bereik en identificatie van twee ziekteverwekkende ARSA-allelen, bekende of nieuwe mutaties. Nieuwe mutaties zullen worden geanalyseerd met in silico voorspellingstools en worden uitgesloten van bekende veel voorkomende polymorfismen. In het geval van een nieuwe mutatie(s) moet een 24-uurs urinecollectie verhoogde sulfatidewaarden laten zien.

• In aanmerking komende onderwerpen moeten BEIDE hebben

  1. een oudere broer of zus met MLD (indexgeval), op wiens leeftijd de symptomen begonnen
  2. als MLD wordt gediagnosticeerd bij een presymptomatisch kind zonder een oudere aangedane broer of zus, (bijv. incidenteel of via screening op pasgeborenen) en de totaliteit van de gegevens waarover de onderzoeker beschikt, suggereert sterk dat de proefpersoon een vroeg beginnende variant van MLD heeft die er waarschijnlijk baat bij heeft van gentherapie, en het onderwerp is
• Ouder/voogd ondertekende en gedateerde geïnformeerde toestemming.

Uitsluitingscriteria:

• Indien LI MLD-variant, klinische manifestaties van de ziekte gedefinieerd als EEN van de volgende:

  • vertraging in het verwachte bereiken van zelfstandig staan ​​of zelfstandig lopen, samen met abnormale tekenen bij neurologisch onderzoek
  • Of gedocumenteerde neurologische tekenen en symptomen van MLD geassocieerd met cognitieve, motorische of gedragsmatige functionele stoornissen of regressie (onderbouwd door neurologisch onderzoek en/of neuropsychologische tests geschikt voor de leeftijd).

Als EJ MLD-variant, symptomen van MLD resulterend in verlies van vermogen om zelfstandig te lopen zoals gedefinieerd door een GMFC-niveau ≥2 of symptomen die overeenkomen met cognitieve stoornissen zoals gedefinieerd door een IQ

OPMERKING: Het volgende is niet exclusief als het alleen aanwezig is:

• Aanvallen

• Tekenen van de ziekte onthuld bij instrumentele evaluaties (elektroneurografie [ENG] en MR van de hersenen)

  • Gedocumenteerde hiv-infectie (positief hiv-RNA en/of anti-p24-antilichamen).
  • Kwaadaardige neoplasie (behalve lokale huidkanker) of een gedocumenteerde voorgeschiedenis van erfelijk kankersyndroom. Proefpersonen met een eerder met succes behandelde maligniteit en een voldoende follow-up om herhaling uit te sluiten (op basis van de mening van de oncoloog) kunnen worden opgenomen na bespreking en goedkeuring door de medische monitor.
  • Myelodysplasie, cytogenetische veranderingen die kenmerkend zijn voor myelodysplastisch syndroom (MDS) en acute myeloïde leukemie (AML), of andere ernstige hematologische aandoeningen.
  • Proefpersonen die momenteel deelnemen aan andere interventieonderzoeken.
  • Heeft eerder een allogene hematopoëtische stamceltransplantatie ondergaan en heeft bewijs van resterende cellen van donoroorsprong.
  • Eerdere gentherapie.
  • Heeft symptomatische herpes zoster, reageert niet op een specifieke behandeling. Proefpersonen met een recente voorgeschiedenis van herpes zoster kunnen in het onderzoek worden opgenomen. In dergelijke gevallen moeten opname, aanvullende monitoring en behandeling van de aandoening worden besproken en goedgekeurd door de medische monitor.
  • Bewijs van actieve tuberculose (tbc) op basis van medisch onderzoek, beeldvorming van de borstkas en tbc-testen, d.w.z. QuantiFERON-TB Gold-test en microbiologisch bewijs. Proefpersonen met latente tuberculose, zoals gedocumenteerd door medische geschiedenis en/of tbc-testen, kunnen in het onderzoek worden opgenomen als ze antibiotische profylaxe krijgen (bijv. isoniazide). Opname, monitoring en behandeling van tuberculose bij dergelijke onderwerpen moet worden besproken en goedgekeurd door de medische monitor.
  • Acute of chronische stabiele hepatitis B zoals blijkt uit een positief hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg)-testresultaat bij screening of binnen 3 maanden voorafgaand aan het begin van conditionering en/of positief hepatitis B-virus (HBV) DNA. Proefpersonen met positieve Hepatitis B-core-antilichamen als gevolg van een eerder verdwenen ziekte kunnen alleen worden ingeschreven als een bevestigende negatieve Hepatitis B-oppervlakte-antigeen en een negatieve Hepatitis B DNA-test worden verkregen. Opname, monitoring en behandeling van hepatitis bij dergelijke onderwerpen moet worden besproken en goedgekeurd door de medische monitor.
  • Aanwezigheid van positief Hepatitis C RNA-testresultaat bij screening; proefpersonen die eerder positief hebben getest op antilichamen tegen hepatitis C kunnen worden behandeld, op voorwaarde dat ze aantonen dat er geen aanhoudende infectie is met behulp van een nucleïnezuurtest met een kwantificeringslimiet van
  • Disfunctie van eindorganen, ernstige actieve infectie die niet reageert op behandeling, of andere ernstige ziekte of klinische aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, de proefpersoon ongeschikt zou maken voor deelname aan dit onderzoek. Naast de mogelijke infecties dient de PI te overwegen om te testen op andere overdraagbare infectieuze agentia die worden vermeld in de cel- en weefselrichtlijn van de Europese Unie (EU) als klinisch geschikt en de resultaten worden voorafgaand aan de celoogst besproken met de medische monitor.
  • Proefpersonen met alaninetransferase (ALAT) >2x bovengrens van normaal (ULN) of totaal bilirubine >1,5xULN mogen alleen worden opgenomen na bespreking en overeenstemming met de medische monitor en rekening houdend met het criterium voor uitsluiting van proefpersonen met een andere ernstige ziekte.
  • Geïsoleerde verhoging van totaal bilirubine >1,5xULN is acceptabel als bilirubine gefractioneerd is en direct bilirubine