Eine Sicherheits- und Wirksamkeitsstudie von kryokonserviertem OTL-200 zur Behandlung von metachromatischer Leukodystrophie (MLD)

Einschlusskriterien:

• Dokumentierte biochemische und molekulare Diagnose von MLD, basierend auf ARSA-Aktivität unterhalb des normalen Bereichs und Identifizierung von zwei krankheitsverursachenden ARSA-Allelen, entweder bekannten oder neuartigen Mutationen. Neuartige Mutationen werden mit In-Silico-Vorhersagewerkzeugen analysiert und von bekannten gemeinsamen Polymorphismen ausgeschlossen. Im Falle einer oder mehrerer neuer Mutationen muss eine 24-Stunden-Urinsammlung erhöhte Sulfatidspiegel aufweisen.

• Berechtigte Fächer müssen ENTWEDERS haben

  1. ein älteres Geschwisterkind, das von MLD betroffen ist (Indexfall), dessen Alter bei Symptombeginn war
  2. wenn MLD bei einem präsymptomatischen Kind ohne ein älteres betroffenes Geschwister diagnostiziert wird (z. B. zufällig oder durch Neugeborenen-Screening) und die Gesamtheit der dem Prüfer verfügbaren Daten stark darauf hindeutet, dass das Subjekt eine früh einsetzende Variante der MLD hat, von der wahrscheinlich profitiert wird aus der Gentherapie, und das Thema ist
• Unterschriebene und datierte Einverständniserklärung der Eltern/Erziehungsberechtigten.

Ausschlusskriterien:

• Bei LI-MLD-Variante, klinische Manifestationen der Krankheit, definiert als EINE der folgenden:

  • Verzögerung beim erwarteten Erreichen des selbstständigen Stehens oder selbstständigen Gehens, zusammen mit abnormen Anzeichen bei der neurologischen Untersuchung
  • Oder dokumentierte neurologische Anzeichen und Symptome von MLD im Zusammenhang mit kognitiver, motorischer oder verhaltensbezogener Funktionsbeeinträchtigung oder -regression (untermauert durch neurologische Untersuchung und/oder altersgerechte neuropsychologische Tests).

Bei EJ-MLD-Variante, Symptome von MLD, die zum Verlust der Fähigkeit führen, unabhängig zu gehen, wie durch einen GMFC-Wert ≥2 definiert, oder Symptome, die mit einer kognitiven Beeinträchtigung übereinstimmen, wie durch einen IQ definiert

HINWEIS: Folgendes ist nicht ausschließend, wenn es allein vorhanden ist:

• Krampfanfälle

• Anzeichen der Krankheit, die bei instrumentellen Untersuchungen festgestellt wurden (Elektroneurographie [ENG] und Gehirn-MR)

  • Dokumentierte HIV-Infektion (positive HIV-RNA und/oder Anti-p24-Antikörper).
  • Maligne Neoplasien (außer lokalem Hautkrebs) oder eine dokumentierte Vorgeschichte eines erblichen Krebssyndroms. Patienten mit einer zuvor erfolgreich behandelten malignen Erkrankung und einer ausreichenden Nachsorge, um ein Wiederauftreten auszuschließen (basierend auf der Meinung des Onkologen), können nach Diskussion und Genehmigung durch den medizinischen Monitor aufgenommen werden.
  • Myelodysplasie, zytogenetische Veränderungen, die für das myelodysplastische Syndrom (MDS) und die akute myeloische Leukämie (AML) charakteristisch sind, oder andere schwere hämatologische Erkrankungen.
  • Probanden, die derzeit an anderen interventionellen Studien teilnehmen.
  • Hat sich zuvor einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation unterzogen und hat Hinweise auf Restzellen des Spenderursprungs.
  • Vorherige Gentherapie.
  • Hat symptomatischen Herpes zoster, spricht nicht auf eine spezifische Behandlung an. Probanden mit kürzlich aufgetretenem Herpes zoster können in die Studie aufgenommen werden. In solchen Fällen muss der Einschluss, die zusätzliche Überwachung und die Behandlung der Erkrankung mit dem medizinischen Monitor besprochen und genehmigt werden.
  • Nachweis einer aktiven Tuberkulose (TB) basierend auf ärztlicher Untersuchung, Thoraxbildgebung und TB-Tests, d. h. QuantiFERON-TB Gold-Test und mikrobiologischer Nachweis. Probanden mit latenter Tuberkulose, dokumentiert durch Krankengeschichte und/oder TB-Tests, können in die Studie aufgenommen werden, wenn sie eine Antibiotika-Prophylaxe erhalten (z. Isoniazid). Aufnahme, Überwachung und Behandlung von Tuberkulose bei solchen Patienten müssen vom medizinischen Monitor besprochen und genehmigt werden.
  • Akute oder chronisch stabile Hepatitis B, nachgewiesen durch positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)-Testergebnis beim Screening oder innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Konditionierung und/oder positive Hepatitis-B-Virus (HBV)-DNA. Patienten mit positivem Hepatitis-B-Core-Antikörper aufgrund einer zuvor abgeklungenen Krankheit können nur aufgenommen werden, wenn ein bestätigendes negatives Hepatitis-B-Oberflächenantigen und ein negativer Hepatitis-B-DNA-Test vorliegen. Aufnahme, Überwachung und Behandlung von Hepatitis bei solchen Patienten müssen vom medizinischen Monitor besprochen und genehmigt werden.
  • Vorhandensein eines positiven Hepatitis-C-RNA-Testergebnisses beim Screening; Patienten, die zuvor positiv auf Antikörper gegen Hepatitis C getestet wurden, können behandelt werden, sofern sie anhand eines Nukleinsäuretests mit einer Quantifizierungsgrenze von 100 % nachweisen, dass keine Infektion vorliegt
  • Dysfunktion der Endorgane, schwere aktive Infektion, die nicht auf eine Behandlung anspricht, oder andere schwere Erkrankungen oder klinische Zustände, die nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen würden. Zusätzlich zu den möglichen Infektionen sollte der PI Tests auf andere übertragbare Infektionserreger in Betracht ziehen, die in der Zell- und Geweberichtlinie der Europäischen Union (EU) als klinisch angemessen aufgeführt sind, und die Ergebnisse vor der Zellernte mit dem medizinischen Monitor besprechen.
  • Probanden mit Alanintransferase (ALT) > 2 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder Gesamtbilirubin > 1,5 x ULN dürfen nur nach Absprache und Zustimmung mit dem medizinischen Monitor eingeschlossen und im Kontext des Kriteriums für den Ausschluss von Probanden mit anderen schweren Erkrankungen berücksichtigt werden.
  • Eine isolierte Erhöhung des Gesamtbilirubins > 1,5 x ULN ist akzeptabel, wenn Bilirubin fraktioniert und direktes Bilirubin ist