Une étude d'innocuité et d'efficacité de l'OTL-200 cryoconservé pour le traitement de la leucodystrophie métachromatique (MLD)

Critère d'intégration:

• Diagnostic biochimique et moléculaire documenté de la MLD, basé sur l'activité de l'ARSA en dessous de la plage normale et l'identification de deux allèles de l'ARSA pathogènes, soit des mutations connues, soit de nouvelles mutations. Les nouvelles mutations seront analysées avec des outils de prédiction in silico et exclues des polymorphismes communs connus. Dans le cas d'une ou de nouvelles mutations, un prélèvement d'urine de 24 heures doit montrer des taux élevés de sulfatides.

• Les sujets éligibles doivent avoir SOIT

  1. un frère aîné atteint de MLD (cas index), dont l'âge de début des symptômes était
  2. si la MLD est diagnostiquée chez un enfant pré-symptomatique sans frère aîné atteint, (par exemple) de manière fortuite ou via un dépistage néonatal) et l'ensemble des données à la disposition de l'investigateur suggèrent fortement que le sujet a une variante précoce de la MLD susceptible d'en bénéficier de la thérapie génique, et le sujet est
• Consentement éclairé signé et daté du parent/tuteur.

Critère d'exclusion:

• Si variante LI MLD, manifestations cliniques de la maladie définies comme SOIT parmi les suivantes :

  • retard dans la réalisation attendue de la position debout ou de la marche indépendante, ainsi que des signes anormaux lors de l'évaluation neurologique
  • Ou des signes et symptômes neurologiques documentés de MLD associés à une déficience fonctionnelle cognitive, motrice ou comportementale ou à une régression (étayés par un examen neurologique et/ou des tests neuropsychologiques adaptés à l'âge).

Si variante EJ MLD, symptômes de MLD entraînant une perte de capacité à marcher de manière autonome tel que défini par un niveau GMFC ≥ 2 ou symptômes compatibles avec une déficience cognitive telle que définie par un QI

REMARQUE : Les éléments suivants ne seront pas exclusifs s'ils sont présents seuls :

• Saisies

• Signes de la maladie révélés lors d'évaluations instrumentales (électroneurographie [ENG] et IRM cérébrale)

  • Infection à VIH documentée (ARN VIH positif et/ou anticorps anti-p24).
  • Néoplasie maligne (sauf cancer local de la peau) ou antécédents documentés de syndrome de cancer héréditaire. Les sujets ayant un antécédent malin traité avec succès et un suivi suffisant pour exclure une récidive (sur la base de l'avis de l'oncologue) peuvent être inclus après discussion et approbation par le moniteur médical.
  • Myélodysplasie, altérations cytogénétiques caractéristiques du syndrome myélodysplasique (SMD) et de la leucémie myéloïde aiguë (LAM), ou d'autres troubles hématologiques graves.
  • Sujets actuellement inscrits dans d'autres essais interventionnels.
  • A déjà subi une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques et présente des preuves de cellules résiduelles provenant d'un donneur.
  • Thérapie génique antérieure.
  • A un zona symptomatique, ne répondant pas à un traitement spécifique. Les sujets ayant des antécédents récents de zona peuvent être inclus dans l'étude. Dans ce cas, l'inclusion, la surveillance complémentaire et le traitement de l'affection doivent être discutés et approuvés par le moniteur médical.
  • Preuve de tuberculose (TB) active sur la base d'un examen médical, d'une imagerie thoracique et d'un test de dépistage de la tuberculose, c'est-à-dire Test QuantiFERON-TB Gold et preuves microbiologiques. Les sujets atteints de tuberculose latente, documentée par des antécédents médicaux et/ou des tests de dépistage de la tuberculose, peuvent être inclus dans l'étude s'ils reçoivent une prophylaxie antibiotique (par ex. isoniazide). L'inclusion, le suivi et le traitement de la tuberculose chez ces sujets doivent être discutés et approuvés par le moniteur médical.
  • Hépatite B aiguë ou chronique stable, mise en évidence par un résultat positif au test de l'antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) lors du dépistage ou dans les 3 mois précédant le début du conditionnement et/ou un ADN positif pour le virus de l'hépatite B (VHB). Les sujets avec un anticorps de base de l'hépatite B positif en raison d'une maladie résolue antérieure peuvent être inscrits, uniquement si un antigène de surface de l'hépatite B négatif de confirmation et un test ADN de l'hépatite B négatif sont obtenus. L'inclusion, la surveillance et le traitement des hépatites chez ces sujets doivent être discutés et approuvés par le médecin-moniteur.
  • Présence d'un résultat positif au test d'ARN de l'hépatite C lors du dépistage ; les sujets qui ont préalablement été testés positifs pour les anticorps contre l'hépatite C peuvent être traités, à condition qu'ils démontrent l'absence d'infection en cours à l'aide d'un test d'acide nucléique avec une limite de quantification de
  • Dysfonctionnement des organes cibles, infection active grave ne répondant pas au traitement, ou autre maladie grave ou affection clinique qui, de l'avis de l'investigateur, rendrait le sujet inapproprié pour participer à cette étude. En plus des infections potentielles, le PI doit envisager de tester d'autres agents infectieux transmissibles répertoriés dans la directive sur les cellules et les tissus de l'Union européenne (UE) comme étant cliniquement appropriés et les résultats discutés avec le moniteur médical avant la récolte de cellules.
  • Les sujets présentant une alanine transférase (ALT) > 2 x la limite supérieure de la normale (LSN) ou une bilirubine totale > 1,5 x LSN ne peuvent être inclus qu'après discussion et accord avec le moniteur médical et pris en compte dans le contexte du critère d'exclusion des sujets atteints d'une autre maladie grave.
  • Une élévation isolée de la bilirubine totale > 1,5 x LSN est acceptable si la bilirubine est fractionnée et la bilirubine directe