Un estudio de seguridad y eficacia de OTL-200 criopreservado para el tratamiento de la leucodistrofia metacromática (MLD)

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico bioquímico y molecular documentado de MLD, basado en la actividad de ARSA por debajo del rango normal y la identificación de dos alelos de ARSA que causan enfermedades, ya sean mutaciones conocidas o nuevas. Las nuevas mutaciones se analizarán con herramientas de predicción in silico y se excluirán de ser polimorfismos comunes conocidos. En el caso de una(s) mutación(es) nueva(s), una muestra de orina de 24 horas debe mostrar niveles elevados de sulfatida.

• Los sujetos elegibles deben tener O

  1. un hermano mayor afectado por MLD (caso índice), cuya edad de inicio de los síntomas fue
  2. si se diagnostica MLD en un niño presintomático sin un hermano mayor afectado (p. ej., incidentalmente o a través de un examen de recién nacido) y la totalidad de los datos disponibles para el investigador sugieren fuertemente que el sujeto tiene una variante de inicio temprano de MLD que probablemente se beneficiará de la terapia génica, y el tema es
• Consentimiento informado firmado y fechado por el padre/tutor.

Criterio de exclusión:

• Si la variante LI MLD, las manifestaciones clínicas de la enfermedad se definen como CUALQUIERA de las siguientes:

  • retraso en el logro esperado de la bipedestación independiente o la marcha independiente, junto con signos anormales en la evaluación neurológica
  • O signos y síntomas neurológicos documentados de MLD asociados con deterioro o regresión funcional cognitiva, motora o conductual (comprobado por examen neurológico y/o pruebas neuropsicológicas apropiadas para la edad).

Si la variante EJ MLD, síntomas de MLD que resultan en la pérdida de la capacidad de caminar de forma independiente según lo definido por un nivel de GMFC ≥2 o síntomas consistentes con deterioro cognitivo según lo definido por un CI

NOTA: Los siguientes no serán excluyentes si están presentes solos:

• convulsiones

• Signos de la enfermedad revelados en evaluaciones instrumentales (Electroneurografía [ENG] y RM cerebral)

  • Infección por VIH documentada (ARN VIH positivo y/o anticuerpos anti-p24).
  • Neoplasia maligna (excepto cáncer de piel local) o antecedentes documentados de síndrome de cáncer hereditario. Los sujetos con una neoplasia maligna previamente tratada con éxito y un seguimiento suficiente para excluir la recurrencia (según la opinión del oncólogo) pueden incluirse después de la discusión y aprobación del monitor médico.
  • Mielodisplasia, alteraciones citogenéticas propias del síndrome mielodisplásico (SMD) y leucemia mieloide aguda (LMA), u otros trastornos hematológicos graves.
  • Sujetos actualmente inscritos en otros ensayos de intervención.
  • Se ha sometido previamente a un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas y tiene evidencia de células residuales de origen donante.
  • Terapia génica previa.
  • Tiene herpes zoster sintomático, que no responde al tratamiento específico. Los sujetos con antecedentes recientes de herpes zoster pueden incluirse en el estudio. En tales casos, la inclusión, el seguimiento adicional y el tratamiento de la afección deben ser discutidos y aprobados por el monitor médico.
  • Evidencia de tuberculosis (TB) activa basada en un examen médico, imágenes de tórax y pruebas de TB, es decir, Prueba QuantiFERON-TB Gold y evidencia microbiológica. Los sujetos con tuberculosis latente, según lo documentado por el historial médico y/o las pruebas de TB, pueden incluirse en el estudio si reciben profilaxis antibiótica (p. isoniazida). La inclusión, seguimiento y tratamiento de la TB en dichos sujetos debe ser discutida y aprobada por el monitor médico.
  • Hepatitis B aguda o crónica estable como lo demuestra un resultado positivo en la prueba del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) en la selección o dentro de los 3 meses anteriores al inicio del condicionamiento y/o ADN positivo del virus de la hepatitis B (VHB). Los sujetos con anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B positivos debido a una enfermedad previamente resuelta pueden inscribirse, solo si se obtiene un antígeno de superficie de la hepatitis B negativo confirmatorio y una prueba de ADN de la hepatitis B negativa. La inclusión, seguimiento y tratamiento de la hepatitis en dichos sujetos debe ser discutida y aprobada por el monitor médico.
  • Presencia de resultado positivo en la prueba de ARN de hepatitis C en la selección; los sujetos que previamente dieron positivo para anticuerpos contra la hepatitis C pueden ser tratados, siempre que demuestren la ausencia de infección en curso mediante una prueba de ácido nucleico con un límite de cuantificación de
  • Disfunción de órgano terminal, infección activa grave que no responde al tratamiento u otra enfermedad o condición clínica grave que, a juicio del investigador, haría que el sujeto no fuera apto para participar en este estudio. Además de las posibles infecciones, el IP debe considerar la posibilidad de realizar pruebas para detectar otros agentes infecciosos transmisibles enumerados en la Directiva sobre células y tejidos de la Unión Europea (UE) según corresponda desde el punto de vista clínico y analizar los resultados con el monitor médico antes de la recolección de células.
  • Los sujetos con alanina transferasa (ALT) >2 veces el límite superior de lo normal (ULN) o bilirrubina total >1,5xLSN pueden incluirse solo después de discutirlo y acordarlo con el monitor médico y considerarlos en el contexto del criterio para excluir sujetos con otra enfermedad grave.
  • La elevación aislada de la bilirrubina total >1,5xULN es aceptable si la bilirrubina se fracciona y la bilirrubina directa