En sikkerhets- og effektstudie av kryokonservert OTL-200 for behandling av metakromatisk leukodystrofi (MLD)

Inklusjonskriterier:

• Dokumentert biokjemisk og molekylær diagnose av MLD, basert på ARSA-aktivitet under normalområdet og identifikasjon av to sykdomsfremkallende ARSA-alleler, enten kjente eller nye mutasjoner. Nye mutasjoner vil bli analysert med in silico prediksjonsverktøy og ekskludert fra å være kjente vanlige polymorfismer. Ved en(e) ny(e) mutasjon(er), må en 24-timers urinsamling vise forhøyede sulfatidnivåer.

• Kvalifiserte fag må ha ENTEN

  1. et eldre søsken rammet av MLD (indekstilfelle), hvis alder for symptomdebut var
  2. hvis MLD er diagnostisert hos et pre-symptomatisk barn uten et eldre berørt søsken, (f.eks.) tilfeldig eller via nyfødtscreening) og totalen av dataene som er tilgjengelige for etterforskeren tyder sterkt på at forsøkspersonen har en tidlig debutvariant av MLD som sannsynligvis vil ha fordeler fra genterapi, og faget er
• Foreldre/foresatte signert og datert informert samtykke.

Ekskluderingskriterier:

• Hvis LI MLD-variant, kliniske manifestasjoner av sykdommen definert som EN av følgende:

  • forsinkelse i forventet oppnåelse av selvstendig stående eller uavhengig gange, sammen med unormale tegn ved nevrologisk evaluering
  • Eller dokumenterte nevrologiske tegn og symptomer på MLD assosiert med kognitiv, motorisk eller atferdsmessig funksjonssvikt eller regresjon (underbygget av nevrologisk undersøkelse og/eller nevropsykologiske tester som er passende for alder).

Hvis EJ MLD-variant, symptomer på MLD som resulterer i tap av kapasitet til å gå uavhengig som definert av et GMFC-nivå ≥2 eller symptomer forenlig med kognitiv svikt som definert av en IQ

MERK: Følgende vil ikke være ekskluderende hvis det er til stede alene:

• Anfall

• Tegn på sykdommen avslørt ved instrumentelle evalueringer (elektroneurografi [ENG] og hjerne MR)

  • Dokumentert HIV-infeksjon (positive HIV RNA og/eller anti-p24 antistoffer).
  • Ondartet neoplasi (unntatt lokal hudkreft) eller en dokumentert historie med arvelig kreftsyndrom. Personer med en tidligere vellykket behandlet malignitet og tilstrekkelig oppfølging for å utelukke tilbakefall (basert på onkologens vurdering) kan inkluderes etter diskusjon og godkjenning av den medisinske monitoren.
  • Myelodysplasi, cytogenetiske endringer som er karakteristiske for myelodysplastisk syndrom (MDS) og akutt myeloid leukemi (AML), eller andre alvorlige hematologiske lidelser.
  • Forsøkspersoner som for tiden er registrert i andre intervensjonsforsøk.
  • Har tidligere gjennomgått allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon og har tegn på restceller av donoropprinnelse.
  • Tidligere genterapi.
  • Har symptomatisk herpes zoster, reagerer ikke på spesifikk behandling. Personer med nyere historie med herpes zoster kan inkluderes i studien. I slike tilfeller må inkludering, tilleggsovervåking og behandling av tilstanden diskuteres og godkjennes av medisinsk monitor.
  • Bevis på aktiv tuberkulose (TB) basert på medisinsk undersøkelse, brystavbildning og TB-testing, dvs. QuantiFERON-TB Gold-test og mikrobiologiske bevis. Personer med latent tuberkulose, som dokumentert av sykehistorie og/eller TB-testing kan inkluderes i studien dersom de får antibiotikaprofylakse (f. isoniazid). Inkludering, overvåking og behandling av tuberkulose i slike fag skal diskuteres og godkjennes av medisinsk monitor.
  • Akutt eller kronisk stabil hepatitt B som påvist av positivt hepatitt B overflateantigen (HBsAg) testresultat ved screening eller innen 3 måneder før oppstart av kondisjonering og/eller positivt hepatitt B virus (HBV) DNA. Pasienter med positivt hepatitt B-kjerneantistoff på grunn av tidligere løst sykdom kan registreres, bare hvis bekreftende negativt hepatitt B-overflateantigen og negativ hepatitt B-DNA-test oppnås. Inkludering, overvåking og behandling av hepatitt hos slike emner må diskuteres og godkjennes av medisinsk monitor.
  • Tilstedeværelse av positivt hepatitt C RNA-testresultat ved screening; forsøkspersoner som tidligere har testet positivt for antistoffer mot hepatitt C kan behandles, forutsatt at de viser fravær av pågående infeksjon ved bruk av en nukleinsyretest med en grense for kvantifisering av
  • Endeorgandysfunksjon, alvorlig aktiv infeksjon som ikke reagerer på behandling, eller annen alvorlig sykdom eller klinisk tilstand som, etter etterforskerens vurdering, ville gjøre forsøkspersonen upassende for å delta i denne studien. I tillegg til de potensielle infeksjonene bør PI vurdere å teste for andre overførbare smittestoffer som er oppført i EUs (EU) celle- og vevsdirektiv som klinisk hensiktsmessig og resultater diskutert med den medisinske monitoren før cellehøsting.
  • Personer med alanintransferase (ALT) >2x øvre normalgrense (ULN) eller total bilirubin >1,5xULN kan bare inkluderes etter å ha diskutert og avtalt med den medisinske monitoren og vurdert i sammenheng med kriteriet for ekskludering av personer med annen alvorlig sykdom.
  • Isolert økning av total bilirubin >1,5xULN er akseptabel hvis bilirubin er fraksjonert og direkte bilirubin