Um estudo de segurança e eficácia de OTL-200 criopreservado para tratamento de leucodistrofia metacromática (MLD)

Critério de inclusão:

• Diagnóstico bioquímico e molecular documentado de MLD, com base na atividade ARSA abaixo da faixa normal e identificação de dois alelos ARSA causadores de doenças, mutações conhecidas ou novas. Novas mutações serão analisadas com ferramentas de previsão in silico e excluídas de polimorfismos comuns conhecidos. No caso de novas mutações, uma coleta de urina de 24 horas deve mostrar níveis elevados de sulfatídeos.

• Os indivíduos elegíveis devem ter QUALQUER

  1. um irmão mais velho afetado por MLD (caso índice), cuja idade de início dos sintomas foi
  2. se MLD for diagnosticado em uma criança pré-sintomática sem um irmão mais velho afetado, (por exemplo) incidentalmente ou por meio de triagem neonatal) e a totalidade dos dados disponíveis para o investigador sugerem fortemente que o sujeito tem uma variante de início precoce de MLD com probabilidade de se beneficiar da terapia gênica, e o assunto é
• Consentimento informado dos pais/responsável assinado e datado.

Critério de exclusão:

• Se variante LI MLD, manifestações clínicas da doença definidas como QUALQUER dos seguintes:

  • atraso na obtenção esperada de ficar de pé ou andar independente, juntamente com sinais anormais na avaliação neurológica
  • Ou sinais e sintomas neurológicos documentados de DLM associados a comprometimento ou regressão funcional cognitiva, motora ou comportamental (comprovada por exame neurológico e/ou testes neuropsicológicos apropriados para a idade).

Se variante EJ MLD, sintomas de DLM resultando na perda da capacidade de andar de forma independente conforme definido por um nível GMFC ≥2 ou sintomas consistentes com comprometimento cognitivo conforme definido por um QI

NOTA: O seguinte não será excludente se estiver presente sozinho:

• convulsões

• Sinais da doença revelados em avaliações instrumentais (eletroneurografia [ENG] e RM cerebral)

  • Infecção por HIV documentada (ARN HIV positivo e/ou anticorpos anti-p24).
  • Neoplasia maligna (exceto câncer de pele local) ou história documentada de síndrome de câncer hereditário. Indivíduos com malignidade previamente tratada com sucesso e um acompanhamento suficiente para excluir a recorrência (com base na opinião do oncologista) podem ser incluídos após discussão e aprovação do monitor médico.
  • Mielodisplasia, alterações citogenéticas características da síndrome mielodisplásica (SMD) e leucemia mielóide aguda (LMA) ou outras doenças hematológicas graves.
  • Indivíduos atualmente inscritos em outros ensaios intervencionistas.
  • Foi previamente submetido a transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas e possui evidências de células residuais de origem do doador.
  • Terapia gênica anterior.
  • Tem herpes zoster sintomático, não responsivo ao tratamento específico. Indivíduos com histórico recente de herpes zoster podem ser incluídos no estudo. Nesses casos, a inclusão, acompanhamento adicional e tratamento da condição devem ser discutidos e aprovados pelo monitor médico.
  • Evidência de tuberculose ativa (TB) com base em exame médico, imagem do tórax e teste de TB, ou seja, Teste QuantiFERON-TB Gold e evidência microbiológica. Indivíduos com tuberculose latente, conforme documentado pelo histórico médico e/ou teste de TB, podem ser incluídos no estudo se receberem profilaxia antibiótica (por exemplo, isoniazida). A inclusão, o acompanhamento e o tratamento da TB nessas disciplinas devem ser discutidos e aprovados pelo monitor médico.
  • Hepatite B estável aguda ou crônica, conforme evidenciado pelo resultado positivo do teste de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) na triagem ou dentro de 3 meses antes do início do condicionamento e/ou DNA positivo do vírus da hepatite B (HBV). Indivíduos com anticorpo nuclear positivo para hepatite B devido a doença previamente resolvida podem ser inscritos, somente se um antígeno de superfície de hepatite B negativo confirmatório e teste de DNA de hepatite B negativo forem obtidos. A inclusão, o acompanhamento e o tratamento das hepatites nestes casos devem ser discutidos e aprovados pelo monitor médico.
  • Presença de resultado positivo do teste de RNA da Hepatite C na triagem; indivíduos que já testaram positivo para anticorpos contra a hepatite C podem ser tratados, desde que demonstrem ausência de infecção em curso usando um teste de ácido nucléico com limite de quantificação de
  • Disfunção de órgãos-alvo, infecção ativa grave que não responde ao tratamento ou outra doença grave ou condição clínica que, no julgamento do investigador, tornaria o sujeito inadequado para entrar neste estudo. Além das infecções potenciais, o PI deve considerar o teste para outros agentes infecciosos transmissíveis listados na Diretiva de Células e Tecidos da União Européia (UE) conforme clinicamente apropriado e os resultados discutidos com o monitor médico antes da coleta de células.
  • Indivíduos com alanina transferase (ALT) >2x limite superior do normal (LSN) ou bilirrubina total >1,5xLSN podem ser incluídos somente depois de discutidos e acordados com o monitor médico e considerados no contexto do critério de exclusão de indivíduos com outra doença grave.
  • A elevação isolada da bilirrubina total >1,5xULN é aceitável se a bilirrubina for fracionada e a bilirrubina direta